脂联素与心房颤动的相关性研究进展

苏宝连，陈 晖

(1.福建中医药大学，福建福州 350108;2.漳州市中医院)

脂联素与心房颤动的相关性研究进展

苏宝连1，陈 晖2△

(1.福建中医药大学，福建福州 350108;2.漳州市中医院)

脂联素;炎症;心房重构;心房颤动;肥胖

脂联素(又名Acrp30，APN，adiponectin)是迄今为止发现的唯一与体脂呈负相关的脂肪因子，具有抗炎、抗氧化、抗动脉粥样硬化和抗胰岛素抵抗等作用，与肥胖、胰岛素抵抗、糖尿病、血脂异常、冠状动脉粥样硬化性心脏病、高血压等疾病密切相关。近年来国内外研究显示，房颤的发生与脂联素水平存在着相关性。本文就脂联素与房颤的相关性研究进展作一综述。

1 脂联素

1.1 脂联素的特点 APN是脂肪细胞分泌的一种糖蛋白，最早是由Schere等人于1995年从鼠脂肪组织中分离出来的，并于1999年由Arita等将其命名为APN。人类APN由244个氨基酸组成，主要存在于血液中，在血浆中有三聚体、六聚体、多聚体等形式，其中绝大多数为高分子量多聚体。其血浆浓度为5-30mg/L，无明显的昼夜节律，不受进餐影响，女性高于男性，青春期后表现得更加显著。Adamczak等通过研究发现，老年男性血浆APN水平与年轻男性有较大的差异，但老年女性与年轻女性APN水平无显著差异[1]。

1.2 脂联素的生理作用

1.2.1 调节能量代谢:脂联素是脂肪细胞特异性分泌的一种激素，与代谢相关性疾病密切相关，并参与能量代谢的调节。研究证实，糖尿病患者体内存在低APN水平现象，APN有改善胰岛素抵抗的作用[2-4]，并预测作为糖尿病等代谢综合征的生物标记物[5]。Owecki等通过研究证实，APN与HDL-C、载脂蛋白B呈正相关，与TG呈负相关[6]，而调脂药物，特别是烟酸类的应用则可改善体内的APN水平[7]。肥胖者的APN水平明显低于正常体重者，而肥胖者体重减轻后可使血浆APN水平升高[8]。Shankar通过对644名高血压患者调查，发现其体内都存在着低APN水平现象[9]。国内吴绥生等通过调查研究也得到一致的结果，并发现合并心律失常的高血压患者APN降低更为显著[10]。

1.2.2 抗炎作用:炎症是参与动脉粥样硬化、糖尿病、代谢综合征等疾病发生的重要机制，研究证实，这些疾病的CRP、TNF-α、IL-6等炎症因子水平均较高，而APN水平则与这些炎症因子呈负相关[11、12]，并可诱导抗炎症因子的产生[13]。APN可通过其抗炎及抗氧化作用，起保护血管内皮细胞作用[14]，并可抑制血小板聚集[15]。APN的保护作用贯穿于冠心病发生及发展的全过程[16]。

1.2.3 改善心房重构:研究证实，APN对保护心房肌肉组织、延缓心房重塑具有重要作用，其机制可能与其抗炎及抗氧化作用相关。Ybarra等通过对比70名单纯性肥胖患者的心房大小及APN水平发现，高APN者心房明显小于低APN者，并且发现APN与心房大小是独立相关的，与年龄、性别、胰岛素抵抗、左室功能无关[17]，推测在肥胖患者中，高APN可改善心房重构。APN通过AMP-激活性蛋白激酶(AMPK)和环氧合酶-2依赖机制，防止心肌缺血再灌注损伤[18]，从而保护心肌细胞受损。Durand等通过动物实验发现，APN在调节内皮细胞一氧化氮合酶缺陷小鼠的心脏重构中存在性别差异，并认为APN水平可能会受到一氧化氮合酶的影响[19]。

2 脂联素与房颤

2.1 脂联素、炎症与房颤 大量研究证实，炎症与心房颤动(Atrial fibrillation，AF)之间存在着密切关系，AF的发生率随心脏炎症的发生而增加，且AF患者往往伴有心肌炎症反应或炎症介质的增高;临床研究证实，AF患者的炎症因子水平明显高于无AF组，且持续性AF患者的炎症因子水平明显高于阵发性AF患者[20]。炎症反应参与了AF的发生及维持，可能是AF的独立危险因素。AF的发生、发展与炎症水平呈正相关，因而减少AF患者炎症因子水平，对减少对AF的发生具有重要的意义。对此，Wolf研究发现，APN可通过抑制TNF-α诱导IL-10、IL-1等抗炎因子发挥抗炎作用[13]。日本的Kazuhisa 及其同事通过研究发现，二十碳五烯酸可增加心房及心房周围的脂肪组织APN及降低肿瘤坏死因子，从而减少兔模型中与心衰相关性AF的发生[21]。因而认为，APN可通过其抗炎作用保护心房肌肉组织，延缓心房重塑，从而减少AF发生。APN在具有抗炎作用的同时还具有抗氧化应激作用。乔英艳等通过观察APN对大鼠缺血再灌注心肌缝隙连接蛋白43表达，发现使用APN处理的大鼠其心律失常评分显著降低，推测APN可能通过氧化应激调节Cx43的功能，从而发挥抗缺血及再灌注心律失常的作用[22]。APN对缺血再灌注损伤造成的心律失常有一定的保护作用，其机制还可能与APN增加心肌组织及血清中NO含量有关[23]，而就目前研究现状，在诸多心律失常中，仅AF被认为与APN相关。APN可通过抗炎及抗氧化作用，减少心律失常中AF的发生。

2.2 脂联素、心房重构与房颤 AF的病理改变主要是心房组织纤维化，离子重构、电重构和结构重构在AF基质形成中起着最重要的作用，重构以心房有效不应期缩短和心房扩张为特征，造成多发子波折返的形成。研究认为，AF时，炎症及氧化应激作用的过程亦促使心房重构的发生，AF时体内TNF-α升高，并与左心房增大呈正相关[24]，心房重构是AF发生和维持的必要条件。APN具有抗炎及抗氧化作用，可改善心房重构，因而测定血浆APN水平有助于评价AF患者的心房重构[25]，国内的研究也提示APN是心房重构很有价值的生物标记物[26]。韩国的Shin等对40名阵发性AF、40名持续性AF、80名无AF患者进行研究，发现APN与心外膜的脂肪组织及房间隔厚度具有独立的相关性，且心外膜的脂肪组织及房间隔厚度与左房的体积大小又有独立的相关性[27]。心脏术后由于炎症及氧化应激反应，使心肌发生重构，因而增加了AF在心脏术后发生率，APN可改善心脏术后的心肌重构，对心脏术后AF的发生具有预防及保护作用。Kourliouros等通过对心脏术后的90名患者进行评估，术后发生AF者有36名，其血清中的IL-6、APN及心外膜的IL-6与AF的发生无关，而发生AF组心外膜APN明显低于窦性心律组，推测心外膜的APN对心脏术后患者AF的发生具有保护作用[28]。

2.3 脂联素、肥胖相关性疾病与房颤 已有较多研究证实，肥胖相关性疾病与AF发生之间存在密切的联系。一项基于16个研究的荟萃分析结果表明，肥胖使AF发生的风险增加49%，且风险的增加与BMI的增加平行[29]。Gami等通过回顾性分析证实，肥胖是65岁以下患者发生AF的独立危险因素，提示肥胖促进AF的发生[30]。新近一项21年的纵向队列研究还发现，肥胖是阵发性AF进展为长期持续性AF的危险因素[31]。肥胖相关疾病是AF发生和维持的重要危险因素，APN作为体内唯一个与体脂含量呈负相关的脂肪因子，可减少AF的发生，低APN水平可能是肥胖患者发生AF的一个新的危险因素。苗军通过对比单纯性AF患者与合并代谢综合征AF患者，发现合并代谢综合征AF患者组的凝血因子、炎性因子显著高于单纯性AF组，而APN水平则显著低于单纯性AF组[32]。低APN水平可使肥胖、代谢综合征及心脏术后AF发生率上升[33]，因而提高APN水平对AF的发生及预后具有积极的作用。对此，有相关研究者推测，胰岛素增敏剂中的噻唑烷二酮类(TZDs)和二甲双胍类药物(MET)可能通过影响脂肪、降低瘦素及升高APN的水平来降低AF发生的风险[34]。

3 总结与展望

血浆APN与AF有着较为密切的关系，高APN水平可减少AF发生率，其机制主要是与APN抗炎、抗氧化及改善心房重构等作用有关。相信进一步深入的研究不仅能够更加明确APN与AF之间的关系，而且还能将APN作为AF发生发展、治疗效果及预后判断的重要指标。

综上所述，APN的应用，在心血管疾病，特别是AF的应用上具有较广泛的前景，但仍有许多问题需要我们继续探索。(1)AF与血浆APN关系的确切机制尚不清楚，仍需样本量大、纵向深入研究证实，从而进一步了解AF的发生机制。(2)较多研究证实APN对AF具保护作用，持续性AF患者APN多低于阵发性AF患者，但也有研究显示，在持续性AF患者及心衰患者中，其APN处于高水平状态，可能与其代偿机制有关[35]。(3)国外较多研究显示，在心脏术后，患者高APN水平对术后AF的发生具有重要的保护作用，但国内对这一研究则仍较缺乏。(4)APN可能作为AF的独立预测因子，仍需要进一步研究证实。

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