川崎病并发肝功能损害患儿的临床特点及其与丙种球蛋白无反应的关系

王 志，张若松

川崎病(KD)又名皮肤黏膜淋巴结综合征,是免疫介导的以全身小血管炎为主要病理改变的急性发热性出疹性小儿疾病，是儿童后天性心脏病的常见病因。可累及心、脑、肝、肺、肾等脏器，其中心血管病变最为常见且严重。近年来，KD并发肝功能损害已在临床上引起关注，但肝功能损害患儿的临床表现、转归及丙种球蛋白(IVIG)治疗情况文献报道较少。本研究回顾性分析我院就诊和随访的KD患儿的临床资料，探讨肝功能损害与IVIG治疗无反应之间的关系，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 诊断和纳入标准 KD诊断按照1984 年日本厚生省KD研究委员会制定的诊断标准[1]。肝功能异常指胆红素、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)或γ谷氨酰转肽酶(GGT)其中一项或多项异常。IVIG无反应定义为首剂IVIG治疗无效，36 h后仍持续发热，体温>38.5 ℃者[2]。冠状动脉异常及冠状动脉瘤的定义为超声心动图测量的冠状动脉内径，>2.5 mm认为是异常。冠脉扩张标准为:<5 岁,冠状动脉内径>3 mm；≥5岁,冠状动脉内径>4 mm。冠状动脉瘤诊断标准为冠状动脉局限或弥漫性扩张,其直径超过了相邻正常冠脉的1.5 倍,内径4.1～4.9 mm 为小冠状动脉瘤,5.0～7.9 mm 为中等冠状动脉瘤,≥8 mm 为巨大冠状动脉瘤。

1.2 一般资料 选取2008年1月—2012年1月我院收治的KD患儿167例为研究对象，其中男125例，女42例，男女比例为3∶1；年龄为2 个月～13岁。其中41例并发肝功能损害(肝功能异常组)，126例未并发肝功能损害(肝功能正常组)。

1.3 观察指标 统计两组性别、年龄，治疗前发热时间、住院时间，入住ICU、IVIG无反应率，冠状动脉异常、冠状动脉瘤发生率，入院时ALT、AST、GGT、清蛋白、总胆红素、C反应蛋白、红细胞沉降率(ESR)、白细胞计数(WBC)、血小板计数(PLT)。

2 结果

2.1 两组观察指标比较 肝功能正常组与肝功能异常组患儿性别、住院时间、入住ICU率，冠状动脉异常、冠状动脉瘤发生率及清蛋白、总胆红素、C反应蛋白、ESR、WBC、PLT比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；两组患儿年龄、治疗前发热时间、IVIG无反应率及ALT、AST、GGT水平比较，差异均有统计学意义(P<0.05，见表1)。

2.2 IVIG无反应的影响因素 以IVIG无反应为因变量，以入院时ALT、AST、GGT、清蛋白、总胆红素、C反应蛋白、ESR、WBC、PLT水平为自变量。多因素Logistic回归分析结果显示，清蛋白和总胆红素进入回归模型(见表2)。

表1 两组患儿观察指标比较

注：*为χ2值，余检验统计量值为t值；IVIG=丙种球蛋白，ALT=丙氨酸氨基转移酶，AST=天冬氨酸氨基转移酶，GGT=γ谷氨酰转肽酶，ESR=红细胞沉降率，WBC=白细胞计数，PLT=血小板计数

表2 IVIG无反应影响因素的Logistic回归分析

Table2 Logistic regression analysis of influencing factors of IVIG non-response

因素βSEWaldχ2值OR值95%CIP值常数项-6 561 32 8 31 清蛋白-0 160 0411 09-0 20(-0 06，-0 68)0 001总胆红素 0 090 02 7 32 1 55( 1 24， 2 10)0 001

3 讨论

KD是儿童时期最常见的后天性心脏病的病因之一,病理基础是全身广泛中小血管炎,肝脏血管丰富,也是KD易累及的器官之一。过去的报告中，大多仅就肝功能异常进行讨论。研究认为10%～15%的KD患儿对IVIG无反应,且IVIG 无反应的KD患儿更易并发冠状动脉损害[3-6]。

肝功能受损在KD患儿中很常见,包括无症状的肝酶升高、严重胆汁淤积性肝炎和胆囊积液[7]。本研究中大多数肝功能异常的患儿转氨酶〔ALT和(或)AST〕仅轻度升高，小于正常上限2倍。其中1例转氨酶升高超过正常上限的10倍，临床表现有频繁呕吐,呕吐物中含胆汁样液体,易误诊,但此类病例仍能提供有关KD诊断的线索,如ESR显著增快、C反应蛋白明显升高、PLT的动态变化,可结合心脏彩超确诊。此例患儿在接受IVIG治疗后肝功能及消化道症状短期内恢复正常，随访未出现冠状动脉异常。

KD患儿肝功能异常的机制尚不明确。过去研究发现，KD引起肝损害的机制可能是肝血管炎引起肝血管充血,肝血管周围炎症反应导致肝细胞损害[8],也可能与急性期白介素(IL)-1、IL-6、肿瘤坏死因子α(TNF-α)及黏附因子等升高引起的免疫损伤有关[9]。而小儿肝细胞和肝小叶分化不全，故临床上KD并肝损害患儿常出现肝脏肿大，但肝实质细胞损害可能不太严重，肝功能异常多为轻度。有研究显示，KD急性期的氧化应激可能也是导致肝功能异常的机制之一[10]。对并发胆汁淤积的KD患儿进行肝活检，电子显微镜下发现巨型线粒体。巨型线粒体可能是线粒体DNA、细胞膜和蛋白质的氧化损伤的结果[10]。研究显示,血清总胆汁酸的水平在KD急性期显著升高，IVIG治疗后逐渐降至正常。并推测总胆汁酸的上升可能会增加胆汁酸合成胆固醇，且与胆道系统胆管细胞因子激活有关[11]。

本研究结果显示，肝功能异常组与肝功能正常组血清清蛋白水平无明显差异。但KD患儿低蛋白血症是很常见的，近年来很多报道解释这一现象[12-13]。炎症过程中炎性细胞因子介导急性相蛋白生成增多,如C反应蛋白，同时其他蛋白质如清蛋白的生成减少[12]。另外，在急性炎症中，毛细血管通透性增高，在激素或细胞因子介导下清蛋白由血管内进入组织间液内增多，均可导致低蛋白血症[13]。

本研究中，IVIG无反应在肝功能异常组明显多见。多因素Logistic回归分析显示，低蛋白血症和高胆红素是IVIG无反应的危险因素。过去关于KD患儿IVIG无反应的危险因素分析报道不一,Fukunishi等[14]报道血浆清蛋白<30 g/L、C反应蛋白>100 mg/L、乳酸脱氢酶>590 U/ L、血红蛋白<100 g/L、WBC>15×109/L、中性粒细胞分数>0.75 可能提示IVIG无反应,Durongpisitkul等[6]研究认为贫血、外周血WBC增高、中性粒细胞分数较高(>0.75)是IVIG无反应的预测因子。还有报道,<6个月的婴儿、PLT<30×109/L、C反应蛋白>80 mg/L 及ALT>80 U/L 可作为预测因子[15]。WBC、C反应蛋白升高、ESR增快、血红蛋白降低、ALT 升高等考虑与炎性递质释放和炎症严重程度相关。在炎症反应中代谢亢进、中性粒细胞过多且活性过强、细胞因子显著增加、效应细胞的Fc段未成熟或血管内皮细胞未成熟,而IVIG 用量相对不足，可能导致IVIG无反应。本研究中ALT不是IVIG无反应的危险因素，与过去报道不同，可能的原因是本研究样本量较小，且有部分患儿在病情加重时转诊至其他医院导致部分数据缺失。

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