急性胰腺炎相关指标研究进展

★ 万盼婷 (江西中医学院 南昌330004)

胰腺炎是胰腺因胰蛋白酶的自身消化，作用而引起的一种疾病。临床患者则表现出腹痛、腹胀、恶心、呕吐、发热等一系列症状，伴有胰腺的水肿、充血，或出血、坏死。可分为急性胰腺炎及慢性胰腺炎2种。

急性胰腺炎是一种常见的急腹症，发展的后期极易出现系统并发症和腹腔内并发症，从而造成多器官损伤其病情凶险，具有相当高的发病率，占到急腹症中的第3－5位［1］。近几年来，治疗急性胰腺炎的疗效有了一定的提高，但是治疗过程长，费用高，给家庭和社会都带来了巨大的经济负担［2］。随着对急性胰腺炎发病机制的不断深入研究，其相应的指标也被认识和不断应用，现综述如下。

1 胰酶

1.1 胰酶的产生

胰腺腺泡细胞承担着的生产、存放、分泌一些功能较大的消化酶及其相应的一些消化酶前体物的任务，这些消化酶前体物的合成部位是内质网，之后成为分泌的颗粒物质，在刺激腺泡细胞后，通过出胞作用，分泌的颗粒中的内容而进入到胰泡腔内，再通过胰管系统送入十二指肠部位。大部分情况下胰蛋白酶的前体物质都会在经过十二指肠时而被肠激酶激活，再活化为其他胰酶［3］。

1.2 胰酶原及胰酶的异常活化

胰酶人体的消化用酶，过度活化即会对本身的组织造成一定的伤害，为了不产生这种伤害，机体就会产生一系列保护机制。可以肯定的是胰腺中胰淀粉酶、胰脂肪酶的所有胰酶中两个以无活性的酶前体物的形式存在的胰酶，当淀粉酶和胰脂肪酶值升高到正常值的三倍，即可初步诊断为胰腺炎。胰酶异常活化，使得环境内PH升高，酶原得不好到很好的隔离;同时一些蛋白酶抑制剂的分泌同样得到了抑制。胰蛋白酶原在急性胰腺炎当中被认为是最早被活化的酶，其异常活化与胆汁，十二指肠返流有关［4］。有研究表明［5］，胆汁在非高压下不会对胰腺造成损伤，即使在胆汁中混入十二指肠液也是如此。将新鲜混合在一起的胆汁和胰蛋白酶在较低的压力下流过胰管亦不会对胰脏造成损害，在快速或高压情况下注入胰管就会对胰腺造成机械的或化学的损伤。总之在病理情况下，机体的大多保护机制无法抵御伤害，导致异常活化的胰蛋白酶超过了自身的灭活能力，从而引起其他、消化酶的活化，最终引起导腺泡细胞自身消化和胰腺炎。有研究表明［6］，大量突变的胰蛋白酶提前活化，使其大量积聚在胰腺泡细胞内，就会造成胰腺炎。

1.3 淀粉酶，胰脂肪酶与急性胰腺炎

从胰腺腺泡分泌的淀粉酶、脂肪酶可作为急性胰腺炎的生化标志物来测定，且血清淀粉酶是临床实践中最常用的标志物，用于临床检测急性胰腺炎［7］。血清淀粉酶升高超过正常值的3倍，可初步认为是急性胰腺炎。淀粉酶的活性在起病后12小时内快速上升，但如果有患者就诊较晚，伴有胰腺外分泌功能不全抑或是是慢性酒精中毒。也有血清淀粉酶正常的情况出现。若患者伴有其他腹内炎症疾病、肾损害或巨淀粉酶血症，会所致的肾清除率降低，也会使血清淀粉酶也能升高。观察发现淀粉酶的检测特异性接近95%，但敏感性为61%［8］。与血清淀粉酶相比胰腺脂肪酶活性高出淀粉酶4倍以上，亦很少受外界因素的干扰。两者合并检测，对于急性胰腺炎的诊断具有较高的特异性及敏感性。

2 钙离子与急性胰腺炎

急性胰腺炎时，钙离子的浓度会有一定程度的升高。相关研究表明，对SD大鼠造成急性胰腺炎模型时，剖检可见网膜，肠系膜及肠管壁都伴有明显皂化斑［9］，而游离的钙与脂肪酸结合导致组织中的钙盐沉积。我们发现急性胰腺炎时，钙离子的主要作用表现为胰蛋白酶原转化为胰蛋白酶以及促进胰液的分泌［10］。故测定血中钙离子的浓度对于急性胰腺炎的研究具有临床指导意义。

3 淋巴相关抗原1与急性胰腺炎

淋巴相关抗原［11］1(LFA 1，CD11a/CD18)，即白细胞功能相关抗原。属于白细胞整合素亚家族(β2亚家族)，或白细胞黏附分子亚家族。急性胰腺炎时，活化的中性粒细胞(PMNs)释放大量的炎症介质，造成过度的炎症反应，中性颗细胞粘附于内皮细胞亦在炎症反应中使PMNs组织浸润。因此在治疗急性胰腺炎时，过度炎症反应［12］的调节是具有相当大的意义的。

随着许多细胞粘附分子(CAMs)被依次的发现，对炎症反应相应的机理也有了一定的了解。整合素类、选择素类和免疫球蛋白超类这三类是研究过程的被发现参与炎症反应的细胞粘附因子。CD11a/CD18从属于整合蛋白类粘附因子的β2－亚族，当出现全身炎症反应时血中PMNs产生的粘附分子CD11a/CD18含量会急剧［13］增高，故阻断CD11a/CD18的表达，可使炎症组织中的PMNs浸润明显减少，而使循环中的PMNs明显增多，由此可知，中性细胞对组织的浸润过程中粘附分子CD11a/CD18是起着关键的作用的。

Nathon等发现PMNs依赖CD11a/CD18粘附于细胞外基质蛋白，某些细胞因子能诱导延长的PMN呼吸爆发，从而释放出大量活性氧，再进一步释放多种细胞因子。推测PMNs衍生的氧应激可能是经CD11a/CD18依赖性的机制产生。因些CD11a/CD18与PMNs的活化，氧应激的大小及组织损伤的大小有关［14，15］。

在用牛磺胆酸钠造成的急性胰腺炎膜型中，剖检可见肝部，胰腺及十二指肠粘连严重，推测与血中活性的CD11a/CD18粘附因子有关。在治疗急性胰腺炎的研究过程中，减少活性粘附因子的表达也是研究的重点。

4 白介素－6(interleukin－ 6，IL－6)

4.1 IL－6与急性胰腺炎

急性胰腺炎时会产生大量诸如IL－6的促炎性因子，进而导致细胞黏附分子上调，白细胞活化及其他递质爆发等一系列连锁和放大反应，造成像“瀑布样效应”似的不可逆的促炎症递质大量释放和效应细胞的活化［16］，最终导致重症胰腺炎患者发生全身炎症反应综合症并伴有多器官功能衰竭，慢慢演变成重症急性胰腺炎［17，18］。IL－6由相应的细胞因子诱导产生，在急性胰腺炎时，参与炎症反应，研究证实IL－6升高水平与胰腺炎严重程度及并发症的发生呈正相关［19］。

Pezzili等对不同时期的急性胰腺临床患者的研究过程发现，白介素－6在检出重症急性胰腺炎的敏感性为100%，而特异性为86%［20］。但它的测定较复杂而且在血浆中下降较快，故限制了其在临床上使用。

目前认为IL－6的可能作用机制包括协调相关的细胞因子，使得相应的细胞分列及抗体的产生和作用，并使得肝细胞的炎性反应和毒性作用加大，进而造成组织细胞的损害;使中性粒细胞调亡减慢从而使其活性增强并能够产生大量的氧自由基;与某些细胞因子协同，造成组织因子过度表达并激活相应的外源性凝血系统，造成组织的损伤;急性胰腺炎时IL－6刺激血管内皮细胞收缩使得间隙增加，从而导致血管通透性增加，在有趋化因子的介导下，白细胞则加速边集、附壁及游出血管壁。

4.2 肺损伤与IL－6

急性胰腺炎发生的同时可能伴有一个或多个脏器组织的损伤，特别是肺部的损伤被看作是近年来研究的重点。胰外器官损损伤的特点是大量活化的多形核粒细胞的浸润，从而激活相应的酶。急性胰腺炎早期可以通过测定IL－6来估算急性胰腺炎的严重程度，变可用于治疗后恢复好坏的评定指标。

相关性肺损伤［21］是最常见的急性胰腺炎的早期并发症，主要病理［22］特点为肺泡隔增宽，肺泡壁增厚并伴有中性粒细胞、淋巴细胞浸润伴出血。其的发病机制尚在研究当中，可能与相关细胞因子有关。在急性胰腺炎中细胞因子主要是通过炎症介质网发挥作用，包括致炎因子相互作用，抗炎因子相互作用等一系列此消彼长的作用。当一种细胞因子被激活，其就会不断的增长，激活本身及其他细胞因子。

白介素－6是最早发现并确认与急性胰腺炎造成肺损伤具有密切关系的细胞因子。它由单核细胞、内皮细胞和成纤维细胞等多种细胞产生［23］，亦是肝脏合成C－反应蛋白的主要诱导物之一。且发生AP时，胰腺腺泡组细胞内的消化酶被激活产生自身消化，从而进一步活化中性粒细胞，使得炎症介质的过度释放，加之微循环障碍，可以推测细胞因子在急性胰腺炎并发肺损伤中起了相当大的作用。亦有研究［24］显示IL－6是急性胰腺炎患者合并肺衰竭的重要指标.原因包括三个方面:IL－6参与介导肝脏形成急性期蛋白，并参与例如白细胞增多，血管通透性增加的急性期反应;IL－6能增加的活性［25］，PLA2破坏脂质细胞膜而使细胞坏死进而损伤相关组织;亦直接损伤肺部毛细血管内皮细胞［26］。实验研究发现［27］，采用胰管内逆行注射牛磺胆酸钠造成急性胰腺炎模型后，模型组术后肺部白介素－6含量明显高于空白组，剖检肉眼可见肺组织充血，水肿，并有大量的炎性细胞浸润。

在急性胰腺炎早期，白介素－6的变化也预示着患者病情的变化，而急性胰腺炎常常伴有急性的肺损伤，发明其对急性胰腺炎的发展也起着也大作用。

5 白介素－10(interleukin－10，IL－10)

5.1 IL－10与急性胰腺炎

各种细胞因子在急性胰腺炎伴有肺损伤的过程中扮演着不同的角色，急性胰腺炎时，作为促炎性细胞因子IL－6除了诱导大量的炎性介质释放外，也启动了抗炎因子例如IL－10的释放，IL－6与 IL－10之间相互对抗［28］。IL－10是由T淋巴细胞经抗原或多克隆活化剂刺激后产生，其主要功能和作用是抑制巨噬细胞向Thl细胞呈递抗原，减少巨噬细胞分子的表达，以达到抑制炎性细胞因子的作用，它是机体内很多炎症介质和很多细胞因子的调节因子，是目前所发现的急性胰腺炎中重要的强效抗炎细胞因子，在阻止胰腺持续坏死并减轻相关的组织损伤中起关键作用。

急性胰腺炎发展后期，随着胰腺损伤程度和肺损伤程度的不断增加，IL－10的水平会不断升，这两者是成正相关的［29］。IL－10是一种抗炎性因子，主要发挥下调炎症反应，拮抗炎性介质的作用。在急性胰腺炎发生后不久，这种免疫抑制性细胞因子随即相应的增加。尤其是在急性胰腺炎发生后期，抗炎反应已然成为主要趋势，从而使得大量的IL－10释放。

5.2 IL－10与肺损伤

IL－10是一种目前已经明确了对抑制炎症、对维持细胞网络平衡起调节作用的关键因子。它可以通过抑制IL－6等减轻相关肺损伤，也可以对急性胰腺炎时相关的组织损伤起到一定的修复作用，被认为是机体的一种自我保护机制。Laethem等［30］在蛙皮素诱导胰腺模型中，通过给予 IL－10单克隆抗体阻断其活性，发现明显的增加了肺脏组织的病理损害。

综上所述，急性胰腺时，类似于白介素－6的促炎性细胞因子的释放，会使更多的炎性因子不断释放，在这个过程当中，也有像白介素－10这样的抗炎性细胞固子的释放，因此形成了抗炎与促炎的反应过程，它们之间互相竞争，也就预示着脏器功能是否损害，随着人们对于急性胰腺炎的不断深入研究，分子生物学的不断发展会有更多的相关指标被发现。而对于本文对于急性胰腺炎相关指标的综述，可以确定血清淀粉酶的测定仍是最实用的标志物。

急性胰腺炎的发生发展，不止是简单的炎症反应，而是一种多位点、多交联、多效应、多器官的全身综合性反应，特别是肺部的损伤也是研究的重点。因此上述指标的测定对于一步研究具有指导意义。

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