微波合成乙酰水杨酸及其反应动力学分析

安从俊，徐　帅，刘　东

(1.武汉大学化学与分子科学学院，湖北 武汉430072；2.武汉东湖学院，湖北 武汉430212；3.武汉工程大学 国家新型反应器与绿色化学工艺重点实验室，湖北 武汉 430073)

乙酰水杨酸是解热镇痛药复方阿司匹林(APC)的主要组成成分。目前实验室制备乙酰水杨酸的方法主要有两种：(1)直接法，水杨酸与乙酸类衍生物在一定的反应时间、温度、酸度、反应物用量的条件下通过亲核取代反应生成乙酰水杨酸。其主要反应机理是：乙酸类衍生物接受亲核试剂水杨酸酚羟基上孤对电子的进攻，经过加成消去历程生成乙酰水杨酸。(2)辐射法，在一定频率的外加辐射作用下引发水杨酸与乙酸类衍生物的反应。主要反应机理是：外加辐射激发酚羟基上的孤对电子由基态跃迁到激发态，进而进攻乙酸类衍生物中的亲电碳原子，从而引发反应生成乙酰水杨酸。文献[1-3]报道微波辐射法制备乙酰水杨酸的产品收率、纯度明显高于直接法。但对于反应过程中各因素对反应的影响以及表观反应动力学模型的研究，国内外文献报道较少。

作者利用控制变量法研究反应时间、辐射功率、pH值、反应底物比(水杨酸与乙酸类衍生物的物质的量比，下同)等因素对反应过程的影响，确定最佳反应条件，并分析建立了宏观反应动力学方程。

1　实验

1.1　试剂与仪器

水杨酸、乙酸酐、饱和碳酸氢钠溶液、1%氯化铁溶液、磷酸(85%)，分析纯，天津化学试剂三厂。

XH-100A型微波合成仪，北京祥鹄科技发展有限公司；阿贝折光仪，上海精密仪器厂；紫外浓度检测仪，日本岛津公司；AVATAR 370型智能型红外光谱仪，美国Thermo Nicokt公司。

1.2　合成

在微波合成仪中加入一定量的水杨酸和乙酸酐，滴加2～3滴85%磷酸。控制一定的辐射功率、反应时间得产物粗品。将粗品转移至冰水浴中15 min，冷却结晶，使晶体完全析出。然后以1∶4乙醇水溶液为淋洗剂、氧化铝为吸附剂柱层析分离3次得产物。产物经红外光谱表征。

1.3　表观反应动力学研究

采用控制变量法考察反应时间、辐射功率、pH值、反应底物比等因素对反应的影响。并通过检测不同时刻反应速率，确定反应动力学曲线。

2　结果与讨论

2.1　产物表征

所得产物为白色晶体粉末，折光率为1.54(37 ℃)，与试剂手册[4]对比相符，可初步判断为乙酰水杨酸。

由红外光谱(图1)可知，产物的主要特征吸收峰：3 300～2 500 cm-1处为-COOH的特征宽带吸收峰，1 753.91 cm-1处为-COOH中C=O伸缩振动吸收峰，1 693.12 cm-1处为-OCOCH3中C=O吸收峰，1 600～1 450 cm-1处为苯环中C=C的伸缩振动吸收峰，1 307.95 cm-1、1 187.58 cm-1处分别为羧酸和酯的C=O伸缩振动吸收峰，这些表明了苯环、羧基和酯基的存在，与文献[4]报道的乙酰水杨酸的红外光谱相符。确证合成产物为乙酰水杨酸。

图1　产物的红外光谱

2.2　反应条件的优化

2.2.1反应时间对反应的影响

在辐射功率为400 W、反应底物比为1∶1、pH=6、催化剂为85%磷酸的条件下，考察反应时间对反应的影响，结果见图2。

图2　反应时间对反应的影响

由图2可知，在反应时间为50～70 s时，乙酰水杨酸的收率随反应时间的延长而升高，超过70 s后，乙酰水杨酸的收率反而下降。这可能是因为，反应时间过长生成了分子量较大的水杨酸分子间酯化产物，导致收率下降。因此，选择适宜的反应时间为70 s。

2.2.2辐射功率对反应的影响

在反应时间为70 s、反应底物比为1∶1、pH=6、催化剂为85%磷酸的条件下，考察辐射功率对反应的影响，结果见图3。

图3　辐射功率对反应的影响

由图3可知，乙酰水杨酸收率随辐射功率的增大先升高后降低，在辐射功率为450 W时达到最高。这可能是因为，辐射功率较低时，无法充分激发水杨酸酚羟基上的孤对电子引发反应，造成水杨酸收率低；而辐射功率太高时，羧基上的孤对电子激发，与乙酸类衍生物反应生成副产物，同时，引发水杨酸间的酯化反应，造成收率下降。因此，选择适宜的辐射功率为450 W。

2.2.3pH值对反应的影响

在辐射功率为450 W、反应底物比为1∶1、反应时间为70 s、催化剂为85%磷酸的条件下，考察pH值对反应的影响，结果见图4。

图4　pH值对反应的影响

由图4可知，乙酰水杨酸收率随pH值的增大先升高后降低，在pH值为5.4时，乙酰水杨酸的收率达到最高。因此，选择适宜的pH值为5.4。

2.2.4反应底物比对反应的影响

在反应时间为70 s、辐射功率为450 W、pH=5.4、催化剂为85 %磷酸的条件下，考察反应底物比对反应的影响，结果见图5。

由图5可知，乙酰水杨酸收率随底物比减小先升高后降低，在反应底物比为1∶2时，乙酰水杨酸收率达到最高。因此，确定适宜的反应底物比为1∶2。

图5　反应底物比对反应的影响

综上，确定最适反应条件为：反应时间70 s、辐射功率450 W、pH=5.4、催化剂为85%磷酸、反应底物比1∶2。

2.3　反应动力学研究

2.3.1乙酸类衍生物的动力学分级数的确定

在反应时间为70 s、辐射功率为450 W(80 ℃)、pH=5.4、催化剂为85%磷酸、n(水杨酸)∶n(乙酸类衍生物)=1∶20的条件下，研究乙酸类衍生物的动力学曲线，结果见图6。

图6　乙酸类衍生物的动力学曲线

由图6可知，lnY与反应时间t呈直线，可确定乙酸类衍生物对反应的影响符合动力学一级反应的特征，参照质量作用定律Y=K1[乙酸类衍生物]x，可确定x=1,K1=0.03409 s-1,乙酸类衍生物的表观动力学分级数为1。

2.3.2水杨酸的动力学分级数的确定

在反应时间为70 s、辐射功率为450 W(80 ℃)、pH=5.4、催化剂为85%磷酸、n(水杨酸)∶n(乙酸类衍生物)=20∶1的条件下，研究水杨酸的动力学曲线，结果见图7。

由图7可知，水杨酸浓度(c)与反应时间(t)呈直线关系，可确定水杨酸的表观动力学分级数为0。理想状态下曲线应过原点，但由于所得产物存在少量的杂质，造成了实际动力学曲线的偏离。

图7　水杨酸的动力学曲线

2.3.3宏观动力学模型

宏观动力学是研究总包反应速率的影响因素及控制的科学[5]。通过综合分析乙酸类衍生物和水杨酸的动力学分级数可知，辐射法制备乙酰水杨酸的宏观反应动力学方程为：r=k[C4H6O3]，总反应动力学级数为1级，反应速率常数为0.03409 s-1(353 K),总包反应半衰期为20.33 s。在一定的辐射功率下，反应速率随乙酸类衍生物浓度的增大而增大，因此，控制反应过程中乙酸类衍生物的浓度对控制反应的进行和反应的快慢有重要的作用。微波辐射与化学激光存在部分相似的特性[6]，其中最重要的一点是微波辐射引发的反应在达到反应所需的特定能级速率较快，使生成激发态粒子不致由于自发辐射衰减或分子间碰撞传能而消耗掉，这样保证达到上、下能级粒子数的反转(粒子在高能级上发生积累)，实现了辐射能转化为化学能[7-9]。根据微波辐射的这一特性，作者推测乙酸类衍生物在一定温度范围内与反应速率呈一级反应特征的原因在于：粒子在水杨酸酚羟基孤对电子的激发态上累积，而乙酸类衍生物依靠笼效应将单个水杨酸分子包围起来易于受到高能级激发态上电子的进攻，因此在宏观上乙酸类衍生物动力学分级数表现为一级。

2.3.4表观反应活化能的确定[6,10-13]

根据动力学模型和不同辐射功率(温度)下的动力学特征，依下式可确定该反应的表观反应活化能：

k=A×exp(-Ea/RT)

(1)

ln(k1/k2)=(Ea/R)×(1/T2-1/T1)

(2)

Ea=Rln(k1/k2)÷(1/T2-1/T1)

(3)

式中：k为反应速率常数，s-1;A为指前因子(与温度无关);Ea为表观反应活化能,kJ·mol-1。

辐射功率为450 W(80 ℃)时，k1=0.03049 s-1;辐射功率为540 W(90 ℃)时做同等实验和动力学分析，得k2=0.0612 s-1。根据式(3)计算表观反应活化能为75.60 kJ·mol-1。

3　结论

微波辐射作用下合成了乙酰水杨酸，考察了反应时间、辐射功率、pH值、反应底物比(水杨酸与乙酸类衍生物的物质的量比)等因素对反应的影响，并研究了反应动力学。确定最佳反应条件为：反应时间70 s、辐射功率450 W、pH值5.4、反应底物比1∶2。推算了宏观反应动力学方程并计算得到表观反应活化能为75.60 kJ·mol-1。

参考文献：

[1]阴金香.基础有机化学实验[M].北京：清华大学出版社，2010：4-6.

[2]王福来.有机化学实验[M].武汉：武汉大学出版社，2004：102-110.

[3]PETER K，VOLLHARDT C， SCHORE N E.Organic Chemistry (Structure and Function)[M].Fourth Edition.California: Chemist Press,2005:23-25.

[4]试剂手册[M].北京：化学工业出版社，2013:63-63.

[5]HUGHES E ,Jr.Solving differential equation in kinetics by using power series[J].J Chem Ed，1989,66(2):34-36.

[6]傅献彩.物理化学[M].北京：高等教育出版社，2012:164-165，169-175.

[7]刘若庄，于建国.化学反应势能面理论研究及其新发展[J].化学通报，1992,10(7): 62-64.

[8]宋长杰,张才仁,周毅.小剂量乙酰水杨酸对实验性动脉粥样硬化形成过程中前列腺素系统和过氧化脂质的影响[J].湖北医科大学学报，1997,18(2)：128-131.

[9]HE X M，ZHOU Y, LI J,et al.Pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of batifiban coadministered with anotothrombin agents in Chinese healthy volunteer[J].Journal of Huazhong University of Science and Technology(Medical Science)，2013,33(5):786-790.

[11]REZNIK V S, MUSLINKIN A A, SHIRSHOV A N, et al. Drug synthesis methods and manufacturing technology[J]. Pharm Chem J,2001,35(12)：672-676.

[12]LI X J, ZHANG X H, LI W, et al. Synthesis and enhanced two-photon absorption properties of tetradonor-containing anthracene-centered 2-D cross-conjugated polymers[J].J Matter Chem,2011,21(11):3916-3924.

[13]SASIKUMAR S.Effect of particle size of calcium phosphate based bioceramic drug delivery carrier on the release kinetics of ciprofloxacin hydrochloride: An in vitro study[J]. Frontiers of Materials Science in China,2013,7(3)：261-268.