巨痣侵及脂肪和肌肉层并高度怀疑并发神经皮肤黑变病：病例报道及文献复习

魏蜀一， 周传德， 李 强， 李森恺， 李峰永， 周 宇， 丁 健， 曹玉娇， 张思娅

论 著

巨痣侵及脂肪和肌肉层并高度怀疑并发神经皮肤黑变病：病例报道及文献复习

魏蜀一， 周传德， 李 强， 李森恺， 李峰永， 周 宇， 丁 健， 曹玉娇， 张思娅

目的探讨巨痣的疾病特点，提高对巨痣的临床诊治水平。方法对1 例罕见巨痣病例进行报道，并结合文献报道的资料进行分析总结。结果本例患者19岁，自出生即被发现项背部巨痣，在我院行病变组织切除植皮术，术中发现痣细胞侵及脂肪和肌肉层。随访7年，高度怀疑并发神经皮肤黑变病。结论结合本病例及文献分析，整形外科医师应认识到巨痣的痣细胞可能侵犯较深(甚至达脂肪、肌肉层)，且可能并发神经皮肤黑变病。因此，手术前应全面系统考虑患者的病史、可能的并发症及首选的治疗手段，必要时应与皮肤科及神经科多学科合作共同完成治疗，以防延误病情，减少并发症发生的风险。

巨痣； 并发症； 神经皮肤黑变病

巨型先天性黑色素细胞痣简称巨痣，其与一般的先天性黑色素细胞痣的区别在于其面积巨大，黑色素沉着的直径大于或等于20 cm[1-5]。巨痣是一种罕见病，每20 000个存活的新生儿中，才有1例发病[1,4,6-11]。我科于2007年收治巨痣患者1例，术中发现痣细胞侵及脂肪和肌肉层，随访7年高度怀疑其并发神经皮肤黑变病(neurocutaneous melanosis, NCM)。现回顾性分析其临床资料，并结合近年相关文献讨论，以提高对巨痣的临床诊治水平。

1 临床资料

患者女性，19岁，自出生即被发现全身多处皮肤黑色素沉着，颈项背部呈片状。为改善外观，来我院求诊。患者述既往体健，父母非近亲结婚，否认家族遗传病史。专科情况：颈项背部黑色素沉着，呈不规则片状，最长约50 cm，最宽约30 cm。其上生长黑色长毛，质地粗糙肥厚，高低不平，触之软，未见明显疣状或结节状改变(图1)。面部、胸部、腹部、四肢等处可见散在卫星灶约200个。皮损局部无明显红肿、破溃及异常分泌物。入院常规检查未见明显异常。

2 方法

考虑患者痣组织面积巨大且侵犯深度及良恶性不可预测，遂在术前1 d常规配型备异体血。于2007年9月4日在全身麻醉下行“项背部巨痣部分切除、中厚植皮术、左侧大腿取皮术”。术中完整切除皮肤痣组织后，见脂肪层及肌肉层仍有多量黑色素沉着(图2)。切除部分病变组织送病理检查，结果显示(项背部)符合巨痣表现，已侵犯皮下脂肪及肌肉组织间。术毕，纱垫计算出血量约为1000 ml，即查血红蛋白示100 g/L(入院检查示血红蛋白为144 g/L)，立即输注浓缩红细胞200 ml，术后第1天查血红蛋白升至110 g/L。

图1 颈项背部巨痣呈片状图2 术中见项背部脂肪层及肌肉层多量黑色素沉着

Fig1 Giant melanocytic lesion on the cervical region.Fig2 Intraoperative view of the melanocytes in the fat and muscle layers in the cervical region.

3 结果

患者游离皮片成活良好，于术后第15天出院。出院后每年对其电话随访2次，随访至今(术后第7年)，患者及家属诉术区愈合良好，无明显复发征象。患者于术后第1年顺产一女，体健；于术后第2年癫痫发作，其后每年均有发作，因经济原因未行治疗。现生活基本自理，从事家务，待业。

4 讨论

4.1 流行病学 巨痣的发病率被认为是小于1∶2万，而披肩样(本例)、泳衣样等衣服样巨痣[12]发病率更低(1∶50万)[1, 13-17]。女性发病率比男性稍高，男女比例为1.00∶1.17～1.00∶1.46[14]。

4.2 临床表现 成人巨痣常为棕色、黑色或不均一颜色的色素沉着，边界清，常有中等量毛发，表面常粗糙肥厚，可伴有疣状或结节状凸起，甚至呈脑回样[9]。新生儿巨痣常颜色浅、无或少毛发，随年龄增长颜色渐深、毛发生长，痣的面积增长，细胞浸润深度增加[3]。直径大于或等于20 cm是成人诊断标准。由于巨痣常在早期就需治疗，因此研究者制定了根据出生时痣的大小预测成人后痣的直径的计算公式[9,18]。大约78%的巨痣患者，除大的皮损之外全身各处还有其他小的色素沉着，被称为“卫星灶”[9]。部分患者诉皮损区瘙痒或疼痛[19-20]。

4.3 病理学表现 先天性痣与获得性痣的病理学显著不同，具体表现为:①真皮层下2/3常有痣细胞存在;②痣细胞在真皮网状层的胶原纤维束之间，呈条索状排列;③痣细胞排列在皮脂腺、毛囊、汗腺、血管、神经和立毛肌周围，血管和神经周围的痣细胞分布方式类似炎细胞浸润[3,6,9]。以上表现在巨痣中尤为突出，目前英文文献仅有1例报道痣细胞侵犯脂肪和筋膜层[11]，而本例患者的痣细胞深达脂肪和肌肉层，实属罕见。除了侵犯深度较深外，巨痣的痣细胞形态学则更复杂，常有几种成分相互混合，但以一种为主:①皮内痣、混合痣;②神经痣，镜下可见神经样管和类Meissner小体[17];③蓝痣;④Spitz痣[9,16]。

4.4 并发症

目前，国际上认为巨痣有两大严重并发症：恶性黑色素瘤和神经皮肤黑变病[4-5,10,21]。

4.4.1 恶性黑色素瘤 黑痣短期内突然增大、边缘不规则、溃疡、出血、疼痛、颜色改变等极有可能发生恶变，应及时取材检查[13]，一旦发现恶变应立刻扩大切除。最新研究发现巨痣恶变率大约为2.8%，接近正常人群发病率(0.6%)的5倍[2-3,22]，且巨痣恶变大多发生在青春期以前(恶变率8.25%)[2,6,9,13,23]。有以下因素存在时，认为有更高的恶变风险：①痣面积巨大(当痣直径大于50 cm时，恶变率高达14%)[1,6]；②躯干背侧中轴部损害[6]；③多个卫星灶；④表面形态不规则(如结节、肿块、疣状结构或颜色不均)[1,3,9,11,24]；⑤镜下有神经痣或蓝痣成分[13,23]。若痣细胞侵犯到皮下组织(甚至深达脂肪层或肌肉层)，会增加恶变的概率[6]。由于恶性黑色素瘤和良性痣都常有BRAF基因的突变，部分研究结果提示，BRAF突变很可能是巨痣发展为恶性黑色素瘤的分子基础[5]。然而，Wu等[25]对中国种族的研究认为,BRAFV600E基因突变在中等痣而非巨痣恶变中有重要意义。

4.4.2 神经皮肤黑变病 中枢神经系统黑色素细胞增生同时伴有先天性皮肤黑色素细胞痣的一种疾病[6,23]。Kinsler等[26]研究认为，单个NRAS后合子61密码子基因突变可能是导致先天性痣并发NCM的分子基础。目前，国际通用的诊断标准为Kadanoga和Frieden 1991年制定的NCM临床诊断标准(修订版)：①巨痣或全身多发痣，伴发软脑膜色素沉着(良性)或者软脑膜瘤(恶性)。巨痣定义：成人：黑色素沉着直径≥20 cm，新生儿：头部>9 cm或躯干部>6 cm。多发性色素痣定义为：个数>3个；②软脑膜损伤组织学检查示为良性时，才可能并发皮肤恶性黑色素瘤；③皮肤损害组织学检查示为良性时，才可能并发软脑膜瘤(恶性)[27]。NCM常见精神神经症状为脑水肿、癫痫、颅内压升高、发育障碍、精神改变等，症状常在2岁前出现，除了减轻水肿防止脑疝发生，目前对于NCM尚无有效治疗措施[6]，一旦发作常预后不良[24]。并发NCM大多为躯干后部的巨痣，位于脊柱周围，腰骶部最多见；其次为项背部，呈“披肩状”[13,17]。NCM皮肤黑色素细胞浸润深度一般与单纯黑色素痣者相同。目前认为，痣的面积越大，卫星灶数量越多[2]，表面形态越不规则(如有结节、肿块等)[28]，发生NCM的风险越高。存在风险因素的巨痣患者，在手术前应请神经科医师会诊，进行神经病学评估和MRI 检查[17]。国外已将脑部MRI检查列为巨痣患者入院常规检查，脑部的黑色素沉积常表现为T1弛豫呈高信号，T2相呈低信号或无明显改变[17]，颞叶、小脑、脑桥和髓质等为好发部位[6, 17]。脑脊液的细胞学分析可鉴别中枢神经系统色素细胞的良恶性，目前尚未被列为常规检查[9,19]。

4.5 新的分类标准

近年来，由于认识到先天性色素痣并发恶性黑色素瘤和NCM，不仅与痣的面积大小有关，还与其他临床表现密切相关。为了便于研究和统计， Krengel等[18]提出了新的先天性色素细胞痣的分类，将痣的直径、位置、卫星灶的数量、颜色是否均一以及表面粗糙程度、结节的个数、毛发疏密等，均列为分类依据，并将巨痣细分为4个等级。

4.6 治疗

巨痣因面积巨大、严重影响美观且有较大的恶变风险，将其完整切除的同时尽量获得美观外貌是整形外科治疗的目标[23]。由于恶变常发生在儿童期，因此，目前通常认为应尽早治疗，然而应用切除法还是非切除法，目前尚存在争议[3,7]。切除法包括扩张皮瓣转移修复法[11，29]、分次切除缝合法[7]、部分或全部切除加中(全)厚植皮法、游离皮瓣修复法等[10]；非切除法包括激光疗法、化学剥脱法、皮肤切削术及磨削术、干冰冷冻疗法等[3,8-9]。近年来，有学者发展了一些新的方法，用来覆盖巨痣切除后的遗留创面：Kishi等[22]切除皮损部位直到色素沉着几乎消失，将切下组织的表皮层与真皮层完全分离后，将表皮层回植到创面上。研究中的5例患者外观均有明显改善，未见复发及恶变。Liem等[8]将巨痣志愿者切除的痣组织经真皮脱细胞处理后形成脱细胞真皮基质，并与原表皮联合形成“重组皮肤”，埋置于大鼠皮下后“重组皮肤”生存良好，认为“重组皮肤”覆盖创面是治疗巨痣的不错选择。Schiestl等[30]应用Integra人工皮肤覆盖12例儿童切除巨痣后的创面，术后随访发现形态和功能恢复良好，并发症少。切除法的明显优势为可以在直视下尽可能完全切除痣组织并行病理检查，但是存在供皮区瘢痕(植皮、游离皮瓣修复)、修复时间长、花费大(扩张器、分次切除缝合)等缺点。而非切除法克服了切除法供区瘢痕的缺点，但常不能完全切除痣组织且可能诱发恶变[3,11,31]。新的方法仍需进一步地临床和实验研究。

本例侵及皮下脂肪和肌肉的痣细胞分布，术前难于发现(国外术前常用的皮肤镜亦检测不到真皮深层的痣细胞[9]，而取材活检尚未列为常规检查项目)，因而首选的治疗为切除法[9,11]，激光等非切除法不仅不能去除痣细胞，反而可能增加恶变的风险[11,31]。术中发现后，因面临术后功能损伤的现实且无法确定切除范围，因此本例中完全切除痣细胞成为不可能完成的任务[22]。本例患者就诊前是否有癫痫发作史不得而知，但就其巨痣分布特点及随访的癫痫病史，可高度怀疑NCM。若并发NCM，神经系统的痣细胞亦无法移除[17]，因此，在这些情况下，切除治疗是一种改善外形的修复治疗，而不能被看做预防恶变的手术[3,11]。目前尚无确切证据表明完全切除痣组织会降低恶变风险[31]，残留一些痣细胞的后果也不可预测[11]，因此，传统的将痣组织完全切除[8,17]的巨痣治疗受到挑战[3]。在选择方法时，不能仅考虑将痣细胞完全切除，而应该在尽量切除痣组织的前提下，达到功能和美观的效果[3,11]。选择治疗方法时应该个体化，综合考虑各个方面：痣的面积、卫星灶数量、是否并发NCM、痣的位置、患者的年龄、美学要求、本人及家属的心理需求等[1]，常需要多学科(整形、皮肤、神经科)医师共同讨论决定。

本例中应用的病变组织切除植皮术，是整形外科的常规手段，但该病例术中出血1000 ml，血红蛋白下降了44 g/L，提示巨痣侵及深度可能在某种程度上决定了手术的风险，术前周全的考虑和评估(如术前是否应常规活检以明确浸润层次)以及术中明确层次后合理的应对措施，可能是巨痣手术治疗成功的关键。

综上所述，由于巨痣的痣细胞可能侵犯较深(甚至达脂肪、肌肉层)，且可并发恶性黑色素瘤、NCM等严重疾病，因此，巨痣是对整形外科医师的一项挑战，手术前应全面系统考虑患者的病史、可能的并发症及首选的治疗手段，必要时应与皮肤科及神经科多学科合作共同完成治疗，以防延误病情，减少并发症发生的风险[3]。

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Giantcongenitalmelanocyticnevusextendedintothefatandmusclewithpotentialneurocutaneousmelanosiscasereportandliteraturereview

WEIShu-yi,ZHOUChuan-de,LIQiang,etal.

(10thDepartmentofPlasticSurgery,PlasticSurgeryHospital,ChineseAcademyofMedicalSciencesandPekingUnionMedicalCollege,Beijing100144,China)

ObjectiveTo review and summarize the clinical features and treatment of giant congenital melanocytic nevus.MethodsTo study the clinical manifestation, treatment and outcome of a 19-year-old girl with giant congenital melanocytic nevus and review recent literature.ResultsThe 19-year-old patient with giant congenital melanocytic nevus was performed the resection, which invaded the fat and muscle layer, the wound was treated with grafting. The lesion was found to become the potential NCM during the 7 years following up.ConclusionPlastic surgeons should be aware that the melanocytes may invade deeply ( fat and muscle layers) and may have the complication of NCM. Plastic surgeons should cooperate with neurologists and dermatologist for the treatment of giant congenital melanocytic nevus in some conditions to decrease the complications.

Giant congenital melanocytic nevus； Complication； Neurocutaneous melanosis

10.3969/j.issn.1673-7040.2014.06.014

R741.02

A

1673-7040(2014)06-0356-04

2014-01-09)

100144 北京，中国医学科学院北京协和医学院整形外科医院 整形十科

魏蜀一(1990-)，女，山东潍坊人，博士研究生.

周传德，100144，中国医学科学院北京协和医学院整形外科医院 整形十科，电子信箱：zhouchuande@sina.com