Cyfra21-1、NSE、SCCA 和CRP 在肺癌诊断中的应用

佟威威 佟广辉 王 婧 秦晓松 卢丽萍 刘 勇

(中国医科大学附属盛京医院检验科，沈阳 110004)

肺癌在我国肿瘤发病率中位居首位，近年来呈现增高趋势。血清中NSE、Cyfra21-1、SCCA 对肺癌的诊断、预测疗效和转归等方面有较大的实用价值。本研究通过检测中国医科大学附属盛京医院100 例肺癌患者血清及胸水中Cyfra21-1、NSE、CRP 和SCCA 的水平，旨在探讨其在肺癌的临床分期、病理分型、判断预后应用价值。

1 材料与方法

1.1 研究对象

1.1.1 收集中国医科大学附属盛京医院2013 年1月～2014 年4 月内科住院的肺癌患者的血清和癌性胸腔积液标本100 例，其中男68 例，女32 例，男女比例为(2.13 ∶1)，年龄21～76 岁。临床病理分期为:Ⅰ期17 例，Ⅱ期21 例，Ⅲ期29 例，Ⅳ期33例;病理学分型:小细胞肺癌24 例、大细胞未分化癌3 例、腺癌44 例、鳞癌29 例。同时收集明确诊断的50 例肺部感染性疾病(包括大叶性肺炎、肺结核、支原体肺炎等肺部感染性疾病)患者血清和渗出性胸腔积液。

1.1.2 病例组纳入标准 肺癌患者的诊断符合2011 年版卫生部发布的原发性肺癌诊疗规范，所有病例均经详细的临床诊断和细胞学或组织病理学检查确诊并排除以下情况:(1)良性肿瘤;(2)结缔组织病变;(3)肺炎。

1.2 仪器与试剂 罗氏全自动电化学发光免疫分析系统COBAS E601 及NSE、Cyfra21-1 配套试剂;ARCHITECT I2000 雅培化学发光分析仪及SCCA 配套试剂;BNII 西门子特种蛋白仪及CRP 配套试剂。

1.3 检测方法 所有血清标本均为空腹静脉采血，血液及胸水标本离心后，置于-20℃保存，避免反复冻融。检测时均采用盲法，严格按照试剂盒所附说明书操作步骤进行。检验结果阳性率界限按照检验科所验证各检验项目的参考区间上限所定。NSE＜16.3 ng/ml 为阴性;SCCA＜1.5 ng/ml 为阴性;CYFRA21-1＜3.3 ng/ml 为阴性;CRP ＜0.8 mg/L 为阴性，反之为阳性。

1.4 统计学处理 应用SPSS13.0 统计软件对实验数据进行统计学分析。实验数据服从正态分布采用±s 形式表示，不服从正态分布以(中位数±四分位数间距)形式表示。多组样本计量资料采用K Independent Samples 非参数检验;两组样本计量资料采用2IndependentSamples非参数检验;率的比较采用χ2检验;以P＜0.05 为检验水准。

2 结果

2.1 肺癌患者与感染性疾病患者血清中SCCA、NSE、CRP、Cyfra21-1 的比较(见表1)肺癌组血清SCCA、NSE、Cyfra21-1 的阳性率显著高于对照组SCCA、NSE、Cyfra21-1，P＜0.05。肺癌组血清中CRP 的阳性率显著低于对照组CRP，P＜0.05。

2.2 胸水中NSE、Cyfra21-1 在肺癌组与感染性疾病组的比较(见表2) 肺癌组胸水中NSE 和Cyfra21-1 的阳性率显著高于对照组NSE、Cyfra21-1;P＜0.05。

2.3 血清中不同分期肺癌的SCCA、NSE、CRP、Cyfra21-1 比较(见表3) 肺癌Ⅰ期血清中SCCA、NSE、Cyfra21-1 的阳性率显著低于Ⅲ期、Ⅳ期(P ＜0.05)，Ⅰ期与Ⅱ期比较无显著性差异(P＞0.05)，Ⅲ期与Ⅳ期比较无显著性差异(P＞0.05)，Ⅱ期低于Ⅲ期、Ⅳ期(P＜0.05)。血清CRP 的阳性率在肺癌Ⅱ～Ⅳ期阳性率均显著高于Ⅰ期(P＜0.05)，Ⅱ期与Ⅲ期、Ⅲ期与Ⅳ期比较均无显著性差异(P＞0.05)。

表2 胸水中肺癌组与感染性疾病组的NSE、Cyfra21-1比较Tab.2 Comparison of pleural effusion NSE and Cyfra21-1 between control group and case group

表1 血清中肺癌组与感染性疾病组的SCCA、NSE、CRP、Cyfra21-1 比较Tab.1 Comparison of serum SCCA，NSE，CRP，Cyfra21-1 between control group and case group

表3 血清中不同分期肺癌的SCCA、NSE、CRP、Cyfra21-1 比较Tab.3 Comparison of serum SCCA，NSE，CRP，Cyfra21-1 among lung cancer of different TNM stages

2.4 胸水中不同分期肺癌组的NSE、Cyfra21-1 比较(见表4) 肺癌胸水中的Cyfra21-1 和NSE 的阳性率在肺癌的Ⅰ期与Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳ期分别比较均差异显著(P＜0.05)，Ⅱ期与Ⅲ期和Ⅲ期与Ⅳ期比较无差别(P＞0.05)。结果表明，Ⅱ～Ⅳ期Cyfra21-1 和NSE 的阳性率均显著高于Ⅰ期(P＜0.05)。

2.5 血清中不同病理分型肺癌的SCCA、NSE、CRP、Cyfra21-1 比较(见表5) 鳞癌中血清Cyfra21-1 阳性率显著高于腺癌和小细胞癌(P ＜0.05)，而鳞癌与大细胞癌之间阳性率差异不显著;小细胞肺癌中血清NSE 阳性率均显著高于腺癌、鳞癌和大细胞癌(P＜0.05);鳞癌中血清CRP阳性率均显著高于腺癌、小细胞癌和大细胞癌(P＜0.05)，而大细胞癌与腺癌和小细胞癌之间阳性率差异不显著;鳞癌中血清SCCA 阳性率均显著高于腺癌和小细胞癌(P＜0.05)，而大细胞癌与鳞癌之间阳性率差异不显著。

2.6 胸水中不同病理分型肺癌的NSE、Cyfra21-1比较(见表6) 鳞癌中胸水Cyfra21-1 阳性率均显著高于腺癌、小细胞癌、大细胞癌(P＜0.05)，而腺癌、小细胞癌与大细胞癌之间阳性率差异不显著;小细胞癌中胸水NSE 阳性率均显著高于腺癌、小细胞癌和大细胞癌(P＜0.05)，而腺癌、小细胞癌和大细胞癌之间阳性率差异不显著。

2.7 联合检测血清中Cyfra21-1、NSE、CRP 和SCCA 在肺癌诊断中的作用(见表7) 血清中Cyfra21-1、NSE、CRP 和SCCA 联合检测的灵敏度显著高于单个项目检测的灵敏度(P＜0.05)。而联合检测的特异度显著低于单项检测(P＜0.05)。

2.8 联合检测胸水中Cyfra21-1、NSE在肺癌诊断中的作用(见表8) 胸水中Cyfra21-1、NSE 联合检测的灵敏度和特异度与单项检测均无统计学意义(P＞0.05)。

表4 胸水中不同分期肺癌组的NSE、Cyfra21-1 比较Tab.4 Comparison of pleural effusion NSE and Cyfra21-1 among lung cancer of different TNM stages

表5 血清中不同病理分型肺癌的SCCA、NSE、CRP、Cyfra21-1 比较Tab.5 Comparison of serum SCCA，NSE，CRP，Cyfra21-1 among lung cancer of different pathological types

表6 胸水中不同病理分型肺癌的NSE、Cyfra211 比较Tab.6 Comparison of pleural effusion NSE and Cyfra21-1 among lung cancer of different pathological types

表7 联合检测血清中Cyfra21-1、NSE、CRP 和SCCA 在肺癌诊断中的作用Tab.7 Use of serum SCCA，NSE，CRP，Cyfra21-1 in combination in diagnosis of lung cancer

表8 联合检测胸水中Cyfra21-1、NSE 在肺癌诊断中的作用Tab.8 Use of pleural effusion NSE and Cyfra21-1 in combination in diagnosis of lung cancer

3 讨论

肺癌的发病率和死亡率在全球恶性肿瘤中位居首位，并且近年来呈现增高趋势，早期诊断和治疗是降低肺癌死亡率有效措施［1］。有研究显示血清中NSE、Cyfra21-1 可作为许多可以预测疗效和生存的因素［2，3］。现代研究指出，NSE 和Cyfra21-1 可能分别为小细胞肺癌及非小细胞肺癌的较特异血清肿瘤标志物，两者同时阳性且测定值明显升高者具备区分肺癌种类诊断意义［4-6］。SCCA 主要存在于宫体、宫颈、头颈等鳞状上皮细胞的胞浆中，特别是高分化型大细胞中含量丰富，是临床宫颈鳞癌监测中最常用的血清肿瘤标志物［7，8］。发热和急性相反应是大范围的恶性肿瘤的普遍特点，因此，CRP 在肿瘤的发生发展过程中有显著变化。关于SCCA 和CRP在肺癌中的应用价值缺少有报道。本研究主要分析血清中SCCA、NSE、Cyfra21-1 三种肿瘤标志物和炎性介质CRP 并结合胸水 中NSE、Cyfra21-1 浓度，探讨其在分别肿瘤临床分期、病理分型及不同标记物联合诊断的临床应用价值。

本研究发现血清中NSE、Cyfra21-1、和SCCA 在肺癌组阳性率显著高于感染性疾病组，并且胸腔积液中NSE、Cyfra21-1 在两组之间也有显著性差异，但是血清CRP 却恰好相反，其在肺癌组的阳性率低于感染性疾病组。由于CRP 是机体非特异性免疫机制的一部分，炎症反应时，它通过结合C-多糖并在Ca2+存在时结合细胞膜上磷酸胆碱，可激活补体的经典途径，增强白细胞的吞噬作用，调节淋巴细胞或单核/巨噬系统功能，并促进巨噬细胞组织因子的生成。因此，感染性疾病组CRP 显著增高。

近年来血清CRP 在诊断恶性肿瘤方面的意义逐渐受到重视［9］。关于CRP 与肿瘤发生、发展的关系的研究也越来越多。Claire 等［10］研究报道，CRP增高者比正常者的癌症发病率增高38%，即使去除5 年的潜伏期的影响，发病率仍增高26%。国内外学者提出，CRP、IL-6、TNF 与肿瘤的发生密切相关，会大大增加肿瘤发生的风险，而且在肿瘤进展过程中所起的作用更加明显，其中CRP 的预测价值尤为突出，并且CRP 水平的增高与罹患肺癌危险性显著相关［11］。本研究中Ⅱ～Ⅳ期血清CRP 阳性率均显著高于Ⅰ期，进一步揭示了CPR 的含量在肿瘤进展中的作用。

Cyfra21-1 是一种酸性蛋白质，主要存在于肺癌、食管癌等上皮起源肿瘤细胞的胞浆中，当肿瘤细胞溶解或坏死时，Cyfra21-1 可释放到血液中，是肺癌的肿瘤标志物之一［12］。本试验中鳞癌中血清Cyfra211 阳性率显著高于腺癌和小细胞癌。鳞癌中胸水Cyfra21-1 阳性率均显著高于腺癌、小细胞癌、大细胞癌。因此该项肿瘤标志物对非小细胞肺癌的诊断有重要价值。

NSE 是存在于神经组织和神经内分泌系统中的一种糖酵解酶，是神经内分泌起源性肿瘤，而小细胞肺癌最常表现为有神经分泌性质的肿瘤［13］。肺癌患者血清、胸水NSE 的阳性率显著高于对照组。这是因为正常人血清NSE 水平为5～15 ng/ml，含量极低，小细胞肺癌属于神经分泌肿瘤，所以小细胞肺癌患者血清及胸腔积液中NSE 水平较高［14-16］。本研究结果显示，小细胞肺癌中血清中NSE 阳性率均显著高于腺癌、鳞癌和大细胞癌，并且胸水中NSE的阳性率在不同组织分型中的比较进一步证实了其在小细胞肺癌的特异性。这一结果与其他学者关于小细胞肺癌患者NSE 水平明显增高的结论相一致［17，18］。因此，NSE 被认为是监测小细胞支气管癌的首选标志物。

肺癌血清中Cyfra21-1、NSE 的阳性率均显著高于肺癌Ⅰ、Ⅱ期Cyfra21-1、NSE 阳性率。肺癌胸水中Ⅱ～Ⅳ期Cyfra21-1、NSE 的阳性率均显著高于Ⅰ期。可见Cyfra21-1、NSE 阳性率与疾病进展的严重程度呈正相关，并且胸水中的Cyfra21-1、NSE 升高的肺癌分期早于血清Cyfra21-1 的肺癌分期。因此，血清及胸水中的Cyfra21-1、NSE 检测对肺癌的临床诊断、组织分型及疾病进展具有重要的临床价值。

SCCA 是1977 年Kato 和Torigoe［19］从宫颈鳞状细胞癌组织中提纯出一种组织抗原，其含量与宫颈癌的诊断、临床分期、肿瘤大小相关，是宫颈鳞癌一项较好的肿瘤标志物。SCCA 在正常人和良性疾病中SCCA 仅轻微升高，而在宫颈癌患者中SCCA 显著升高，这使其在宫颈癌诊断中有较好的特异性［20］。我们检测鳞癌中血清SCCA 阳性率均显著高于腺癌和小细胞癌，而大细胞癌与鳞癌之间阳性率差异不显著。这是因为血液中SCCA 水平较低，而肿瘤的浸润性生长使SCCA 扩散入血成为可能，因此鳞癌患者的血SCCA 水平通常较高。本研究中，肺癌血清中Ⅲ、Ⅳ期中SCCA 阳性率均显著高于肺癌Ⅰ、Ⅱ期，表明SCCA 与肺癌的进展程度相关，并可应用于临床上监测恶性肿瘤的复发和转移。

血清中Cyfra21-1、NSE、CRP 和SCCA 联合检测的灵敏度显著高于单个项目检测的灵敏度。而联合检测的特异度显著低于单项检测。既往关于血清肿瘤标志物的联合检测研究中很少有联合CRP 的检测。有研究显示联合检测、CEA、CYFRA21-1、NSE、CA125 和CA242 五种肿瘤标志物在肺癌肿的诊断敏感性为92.8%［21］。而在本研究中，我们发现联合检测Cyfra21-1、NSE、CRP 和SCCA 诊断肺癌的灵敏度可高达95%，较大程度地降低了肺癌的漏诊率。因此，联合检测NSE、CYFRA21-1、CRP、SCCA，将有助于临床对于肺癌的鉴别诊断、组织分型和分期的辨别以及与其他癌症的鉴别。

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