鼻腔NK/T细胞淋巴瘤螺旋断层放射治疗疗效观察

曲宝林，孟玲玲，俞 伟，蔡博宁，徐寿平，解传滨，欧光明，冯林春，马 林

解放军总医院 放疗科，北京 100853

鼻腔NK/T细胞淋巴瘤螺旋断层放射治疗疗效观察

曲宝林，孟玲玲，俞 伟，蔡博宁，徐寿平，解传滨，欧光明，冯林春，马 林

解放军总医院 放疗科，北京 100853

目的研究鼻腔NK/T细胞淋巴瘤螺旋断层放射治疗后的临床疗效及不良反应。方法对2008年8月- 2013年4月我科收治的25例鼻腔NK/T细胞淋巴瘤患者进行螺旋断层放射治疗，该组中3例未行化疗，1例行同步放化疗，2例放疗后行序贯化疗，其余患者均行1～2周期诱导化疗后行放疗再行序贯化疗。所有患者的化疗方案均以CHOP-L方案(环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松+左旋门冬酰胺酶)为主，化疗总周期数均为1～7次，中位化疗周期数为4次。放疗均采用螺旋断层放射治疗，剂量GTV DT 50～56 Gy(中位剂量50 Gy)，单次剂量2～2.78 Gy，CTV剂量范围DT 36 ～50 Gy(中位剂量40 Gy)，单次剂量1.6～2 Gy。结果25例放疗后达到完全缓解(complete remission，CR) 14例，部分缓解(partial response，PR) 4例，稳定(stable disease，SD) 3例；2例失访，2例放疗后1个月内死亡。患者总有效率(CR + PR)为78.3%，2年总生存率为92%，平均生存期55.3个月(95%置信区间49.0～61.5个月)。放疗后大部分患者出现不同程度的口干及味觉改变症状，少部分出现视力或听力下降，未出现脑损伤症状。结论相对于常规调强放射治疗，鼻腔NK/T细胞淋巴瘤螺旋断层放射治疗的临床疗效更优，不良反应更少。

鼻腔；NK/T细胞淋巴瘤；螺旋断层；放射治疗

原发鼻腔非霍奇金淋巴瘤(nasal NK/T cell lymphoma，NHL)是亚洲、拉丁美洲和南美洲较常见的恶性淋巴瘤，NK/T细胞淋巴瘤是一种特殊类型的鼻腔NHL。在中国，鼻腔NHL是韦氏环以外最常见的结外NHL，占全部恶性淋巴瘤的2% ～10%[1]。临床表现为鼻腔肿瘤坏死性改变，以中青年男性多见，男女比例为2～4∶1。在亚洲，67%～98%的患者在诊断时为局限性ⅠE～ⅡE期，较少有区域淋巴结以及远处转移[1]。放射治疗是早期鼻腔NK/T细胞淋巴瘤的主要治疗手段，但有些患者对化疗抗拒，晚期预后差。曾有研究表明，综合治疗与单纯放疗疗效相仿，并未提高生存率，也未改善预后[2]。随着影像学和放疗技术及设备的快速发展，20世纪90年代和21世纪初，陆续开展了三维适形放疗(three-dimensional conformal radiotherapy，3D-CRT)、适形调强放疗(intensity modulated radiation therapy，IMRT)及螺旋断层调强(helical tomotherapy，HT)。2007年我院引进国内首台HT设备。本文回顾性分析25例接受HT治疗的鼻腔NK/T细胞淋巴瘤患者的疗效及不良反应，为临床实践提供参考。

资料和方法

1 临床资料 2008年8月- 2013年4月我科共收治55例鼻腔NK/T细胞淋巴瘤患者行放疗，其中行HT放疗且病历资料完整25例，KPS评分均＞80。患者的临床特征见表1。所有患者原发病灶均位于鼻腔。根据Ann Arbor分期行临床分期，并根据侵犯范围将ⅠE期进一步分为局限ⅠE期(肿瘤局限于鼻腔)和广泛ⅠE期(肿瘤侵出鼻腔直接侵犯邻近器官或结构，但无淋巴结或远处器官转移)。

2 化疗情况 HT组中3例未行化疗，1例行同步放化疗，2例放疗后行序贯化疗，其余患者均行1 ～2周期诱导化疗后行放疗再行序贯化疗。所有患者的化疗方案均以CHOP-L方案(环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松+左旋门冬酰胺酶)为主，化疗总周期数均为1～ 7次，中位化疗周期数为4次。

3 放疗方法 所有患者均予仰卧位热塑头膜固定，之后行CT模拟定位，扫描上界为头顶、下界为隆突，扫描层厚3 mm。HT的剂量率为860 cGy/ min，叶片宽度6.25 mm，使用6 MV X线照射。肿瘤靶区体积(gross tumor volume，GTV)即为可见病灶。若化疗后可见肿瘤已消退，则勾画临床靶区体积(clinical target volume，CTV)，包括瘤区及可能存在潜在播散的相邻组织器官(如鼻咽部、上腭和副鼻窦等)，若肿瘤局限于一侧鼻腔，未侵犯邻近器官或组织结构，CTV应包括双侧鼻腔、双侧前组筛窦、硬腭和同侧上颌窦；肿瘤超出鼻腔时，CTV应扩大至受累的邻近器官或结构；若已明确颈淋巴结转移，则同时做颈部预防性照射。CTV向各个方向均匀外扩3 mm形成计划靶体积(planning target volume，PTV)。本组患者中GTV剂量DT 50～56 Gy(中位剂量50 Gy)，单次剂量2 ～2.78 Gy，CTV剂量范围DT 36～50 Gy(中位剂量40 Gy)，单次剂量1.6～2 Gy；仅勾画CTV的患者剂量均为50 Gy/25 F。

4 疗效及不良反应评价标准 放疗结束1个月后复查评价疗效。根据1979年WHO标准评价近期疗效，分为完全缓解(complete remission，CR)、部分缓解(partial response，PR)、稳定(stable disease，SD)和进展(progressive disease，PD)。总生存期为放疗结束至末次随访或死亡的时间。放射反应或损伤评价按美国肿瘤放射治疗协作组(Radiation Therapy Oncology Group，RTOG)早期和晚期放射反应标准评分。急性不良反应包括口干、吞咽疼痛、吞咽困难、皮肤和黏膜反应。晚期放射损伤包括口干、味觉改变、视力下降、听力下降和脑损伤等。

5 随访 放疗后定期门诊复查，2年内每3个月复查1次，2～5年内每6个月复查1次，5年以上每年复查1次。采用电话随访，随访时间从放疗结束之日开始计算，截止日期为2013年8月28日。电话随访内容包括患者目前状况、近期复查时间和结果，有无放疗反应及反应出现时间和反应程度；若患者死亡，询问死亡原因及时间。

结 果

1 随访情况 截止2013年8月28日，2例中途失访，失访患者最后随访时间为放疗后36个月和60个月，失访原因为随访电话变成空号。2例放疗后1个月内死亡。随访率为92%，随访时间为1 ～50个月，中位随访时间为29个月。

2 疗效 1例因无法耐受放疗反应，放弃最后3次放疗，其余患者均按计划完成放疗。25例放疗后达到CR 14例、PR 4例、PD 3例，死亡2例，失访2例。患者的总有效率(CR + PR)为78.3%。截止最后一次随访，本组患者中目前未出现转移或复发。

3 生存率 本组患者2年总生存率为92%，平均生存期55.3个月(95%置信区间49.0～61.5个月) (图1)。死亡2例，1例放疗后1个月病情恶化死亡，1例放疗后1个月因持续低烧并出现全身衰竭死亡。

4 不良反应 放疗期间3例因系统原因血常规结果丢失，1例出现严重骨髓抑制，放疗期间主要出现射野皮肤、口咽部黏膜及唾液腺等急性放疗反应，所有患者均未出现1级以上急性皮肤反应，个别患者出现2级唾液腺及口咽部黏膜反应(表2)。放疗后6个月出现的反应定义为晚期反应。在随访成功且放疗后生存期超过6个月的19例患者中，大部分患者出现不同程度的口干及味觉改变症状，少部分患者出现视力或听力下降，未出现脑损伤症状(表3)。

图 1 25例患者放疗后生存曲线图Fig. 1 Overall survival curve of 25 patients

表2 放疗急性不良反应Tab.2 Acute toxicities during irradiation (n, %)

表3 晚期放疗反应Tab. 3 Late toxicities after irradiation (n, %)

讨 论

鼻腔NK/T细胞淋巴瘤以血管中心性病变为主要病理特征，与EB病毒有关，临床上以鼻腔肿瘤坏死性改变多见，诊断时常为局限性Ⅰ～Ⅱ期，较少有区域淋巴结转移。鼻腔NK/T对化疗不敏感，放射治疗是早期鼻腔NK/T细胞淋巴瘤的主要治疗手段，较高照射剂量和扩大照射野有助于提高局控率。无预后不良因素的局限性ⅠE期鼻腔NK/T细胞淋巴瘤可单纯放疗，ⅠE期伴有预后不良因素患者和ⅡE期患者建议放疗后化疗，Ⅲ期及以上患者应以化疗为主，并辅以局部病灶放疗。多项研究表明，鼻腔NK/T细胞淋巴瘤的中位放疗总剂量为50～58 Gy[3-5]，多项大宗回顾性研究曾报道，照射剂量≥50 Gy能取得较好局部控制率[6-7]。中国医学院科学院肿瘤医院的研究表明，Ⅰ～Ⅱ期患者5年总生存率为46%～78%[1]。早期鼻腔NK/ T细胞淋巴瘤的患者可长期生存，因此我们既要提高此类患者的生存率，也要重视改善放疗后患者的生存质量。

放疗最理想的治疗计划是既要给予靶区尽可能高的照射剂量以达到根治的目的、又要最大限度地降低周围正常组织的受照射体积和剂量，因为放疗反应和并发症的发生与照射剂量及照射体积密切相关。HT是2005年美国率先用于临床治疗的一种图像引导调强放疗技术，它采用6MV X线将靶区螺旋分割成薄薄的断层，360°逆向运用CT原理对层内任何部位肿瘤进行高精度照射，剂量分布既具有高度适形性，又具有高度均匀性，远胜过一般的调强计划[8]。曾有学者对HT和IMRT在头颈部肿瘤的剂量学进行了研究[9]，结果显示，HT在剂量学方面比IMRT更具优势。Tomita等[10]曾专门针对鼻腔NK/T细胞淋巴瘤患者进行了3D-CRT计划与HT计划剂量学的比较，结果显示，3D-CRT和HT的V95%、CI95%和HI分别为84.5±2.7和99.0±0.9(P＜0.000 1)、1.56±0.33和1.51±0.20(P=0.71)、0.29±0.06和0.046±0.022(P＜0.000 1)，可见在鼻腔NK/T细胞淋巴瘤的患者中HT的V95%和HI均明显优于3D-CRT。我科也曾对鼻腔NK/T细胞淋巴瘤HT与IMRT进行了剂量学研究，结果显示HT组平均适形度指数为0.81，平均均匀性指数为1.08，均明显好于IMRT组(平均适形度指数为0.71，平均均匀性指数为1.12)(P＜0.05)，HT组晶体、腮腺和脑干的最大剂量与平均剂量均小于IMRT组[11]。

HT剂量学的优势能否在鼻腔NK/T细胞淋巴瘤临床治疗中体现，目前为止鲜有学者进行研究。本研究的21例有复查资料的患者中，总有效率(CR + PR)为81.0%。早期鼻腔NK/T细胞淋巴瘤患者接受单纯放疗或放化疗能取得70%～94%的CR率[12]。而本研究中放疗后CR率仅为60.9%(14/23)，考虑与复查资料不完整且病人例数少有关。本组患者2年总生存率为92%，平均生存期55.3个月(95%置信区间49.0～61.5个月)。Kim等[13]曾报道，Ⅰ～Ⅱ期行放化疗的鼻腔NK/T患者3年生存率为86%[13]，与本研究结果相近。回顾本组中死亡的2例患者，1例为ⅡE期，在放疗前行1周期CHOP-L方案诱导化疗，放疗时白细胞曾出现4度降低，经对症处理白细胞升高后完成放疗，但放疗后1个月因体质差死亡，考虑与患者骨髓抑制严重有关；另1例为ⅣE期，在确诊时即发现肝转移，患者年龄较大(65岁)，未行化疗，计划给予DT 50 Gy/25 F，但患者放疗过程中出现2度口干及咽痛，自觉无法耐受放疗反应而放弃最后3次放疗，且在放疗后1个月因持续低烧、多系统衰竭死亡。

在急性放疗反应方面，仅1例放疗期间出现白细胞下降4度，其余均无＞2度骨髓抑制。而Yamaguchi等[14]对33例鼻腔NK/T细胞淋巴瘤患者行3D-CRT并联合化疗的治疗，白细胞、血小板及血红蛋白均有3度和4度减少。急性放疗反应主要表现为皮肤反应、口干及咽痛，本研究中皮肤无反应＞1度者，而Wang等[15]对鼻腔NK/ T细胞淋巴瘤患者行IMRT治疗(PTV给予DT 50 Gy/25 F，可见肿瘤加量5～10 Gy)中则出现了16.7%的2度皮肤急性反应。本研究中出现2度口干者16%，与Wang等[15]研究结果相近(16.7%)，但0度口干者(28%)比Wang的多(16.7%)。本研究中无＞2度吞咽困难者，Wang等[15]的研究中有1例出现3度吞咽困难，本研究的2度吞咽困难也比该研究者的少(16% vs 26.2%)。可见与IMRT相比，HT可在一定程度上减少放疗急性反应的程度和发生率。

本研究中最常见的晚期放疗反应包括口干及味觉改变。郑璐等[5]曾对接受IMRT的鼻腔NK/T细胞淋巴瘤患者进行了研究，结果显示，未出现口干的患者比本研究少(42.9% vs 47.4%)，而1度和2度口干者均要比本研究多(42.9% vs 42.1%，14.3% vs 10.5%)。在晚期味觉改变方面，郑璐的研究中未出现味觉改变的患者比本研究少(42.9% vs 52.7%)，1度味觉改变比本研究多(50.0% vs 36.8%)，但2度味觉改变比本研究少(7.1% vs 10.5%)。本研究中晚期视力及听力下降出现较少，仅2例出现视力减退(1度和2度各1例)，3例出现听力下降(1度2例和2度1例)。所有晚期反应均未出现＞2度的严重反应。HT可在一定程度上改善鼻腔NK/T细胞淋巴瘤患者晚期放疗反应情况。

HT作为新兴的放疗方式，已引起人们广泛关注，特别是其在头颈部肿瘤的应用，已得到大量临床医生的认可。本研究的结果显示，HT在近期疗效及远期生存率上均可带来较满意的结果，在此基础上，与IMRT相比，HT可在一定程度上改善急性及晚期放疗反应的发生率及程度。但HT在上述几方面是否能与IMRT产生显著性差异，还需进一步观察并积累大量临床资料。本研究的结果可为临床治疗的选择提供依据，希望HT能为更多鼻腔NK/T细胞淋巴瘤的患者带来福音。

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Clinical study for patients with nasal NK/T cell lymphoma treated by tomotherapy

QU Baolin, MENG Lingling, YU Wei, CAI Boning, XU Shouping, XIE Chuanbin, OU Guangming, FENG Linchun, MA Lin
Department of Radiation Oncology, Chinese PLA General Hospital, Beijing 100853, China

ObjectiveTo study the clinical curative effect and adverse reaction of the nasal NK/T cell lymphoma treated by tomotherapy.MethodsOf the 25 cases with nasal NK/T cell lymphoma treated by tomotherapy in our hospital from August 2008 to April 2013, three patients had no chemotherapy, 1 case underwent concurrent chemotherapy and radiotherapy, 2 cases underwent sequential chemotherapy after radiotherapy, the rest of the patients were performed 1-2 sequential chemotherapy cycle induction chemotherapy after radiotherapy. All patients were given priority to CHOP-L scheme chemotherapy, with the total chemotherapy cycles of 1-7 times and the median cycles of chemotherapy for 4 times. Tomotherapy were performed in patients with the GTV DT of 50 - 56 Gy (median dose 50 Gy) and the single dose of 2 - 2.78 Gy, CTV DT of 36 - 50 Gy (median dose 40 Gy) and the single dose of 1.6 - 2 Gy.ResultsOf all the 25 patients after radiotherapy, 14 cases reached to CR, 4 cases reached to PR, 3 cases reached to PD, 2 cases lost of follow-up, 2 patients died within a month after radiotherapy. The total effective rate of (CR + PR) was 78.3%, and the total 2 years survival rate was 92% with the average survival period of 55.3 months (95% CI: 49.0 to 61.5 months). Different degree of dry mouth and taste change symptoms occurred in most patients after radiotherapy, with vision or hearing loss in a small number of patients and brain damage symptoms in no patients.ConclusionBetter clinical effect and lower side reaction are observed in nasal NK/T cell lymphoma patients treated with tomotherapy.

nasal cavity; NK/T cell lymphoma; tomotherapy; Radiotherapy

R 733

A

2095-5227(2015)03-0243-05

10.3969/j.issn.2095-5227.2015.03.012

时间：2014-12-10 09:09

http://www.cnki.net/kcms/detail/11.3275.R.20141210.0909.003.html

2014-09-04

曲宝林，男，博士，副主任医师。研究方向：肿瘤的放射治疗。Email: qubl@sohu.com

The first author: QU Baolin. Email: qubl@sohu.com