远志多糖分散片的处方优化及质量控制

景永帅，张丹参，戎欣玉，杜红霞，吴兰芳

（1.河北科技大学化学与制药工程学院，河北 石家庄 050018；2.河北中医学院药学院，河北 石家庄 050200）

远志多糖分散片的处方优化及质量控制

景永帅1，张丹参1，戎欣玉1，杜红霞1，吴兰芳2*

（1.河北科技大学化学与制药工程学院，河北 石家庄 050018；2.河北中医学院药学院，河北 石家庄 050200）

优化远志多糖分散片制备处方，并进行质量控制。以崩解时限为主要指标，采用正交试验法对远志多糖片的辅料和压力进行筛选，并对其质量控制进行研究。结果表明：采用交联聚乙烯基吡咯烷酮为崩解剂，碳酸钙为填充剂，体积分数为65%的乙醇溶液为黏合剂，滑石粉为润滑剂，湿法制粒压片制备的多糖片每片含远志多糖40 mg，崩解时间为56 s，15 min溶出度为标示量的77.65%。说明利用该处方制备远志多糖片制备工艺简单，崩解快，性质稳定，具有实用价值。

远志多糖分散片；质量控制；制备工艺

远志为远志科植物远志（Polygala tenuifolia Willd.）或卵叶远志（Polygala sibirica L.）的干燥根[1]。始记载于《神农本草经》，列为上品，具有安神益智、交通心肾脏、祛痰、消肿的功效，用于心肾不交引起的失眠多梦、健忘惊悸、神志恍惚、咳痰不爽、疮疡肿毒、乳房肿痛等症[2，3]。已报道的化学成分主要包含三萜皂苷类、糖类、酮类，以及少量生物碱、香豆素、木质素等[4]。远志多糖是远志中一类重要的活性物质，并且是含量最高的活性成分。研究表明，远志多糖具有改善记忆力[4]、调节免疫[5]、抗肿瘤[6]、抗氧化[7]以及促进益生菌生长[8]等作用。远志作为药食两用资源，日益受到研究人员的关注，逐渐成为增强免疫、改善睡眠类药物和保健品的研发热点。

分散片是近年来研制开发的一种新剂型，其生产工艺无特殊要求，可采用普通片剂生产线生产，兼具固体制剂和液体制剂的优点，已被广泛使用在药品和食品工业中[9]。笔者发现目前国内还没有远志多糖制剂上市，因此，本研究以远志水提醇沉多糖为原料，选用交联聚乙烯基吡咯烷酮、碳酸钙、滑石粉、无水乙醇等为辅料，优化了远志多糖分散片的制备处方，并采用紫外分光光度法测定主药含量，同时进行溶出度研究。本实验的开展为远志多糖产品的开发提供实验依据。

1材料

1.1药材

远志购自河北安国药材市场，经河北中医学院郑玉光教授鉴定为远志科植物远志的干燥根。

1.2试剂

交联聚乙烯基吡咯烷酮，购自安徽山河药用辅料股份有限公司；滑石粉，购自上海昌为医药辅料技术有限公司；无水碳酸钙、淀粉，购自成都市科龙化工试剂厂；低取代羟丙基纤维素（L-HPC），购自上海厚诚精细化工有限公司；过氧化氢、无水乙醇、葡萄糖对照品、苯酚，购自国药集团化学试剂有限公司；浓硫酸，购自北京化工厂；其他化学试剂为进口或国产分析纯。

1.3主要仪器

旋转蒸发仪，购自东京理化器械株式会社；电热恒温鼓风干燥箱，购自宁波自动化仪器研究所；紫外分光光度仪，购自上海光谱仪器有限公司；单冲压片机，购自中南制药机械厂；智能片剂硬度仪，购自天津大学无线电厂；智能崩解仪，购自天津大学精密仪器厂；智能溶出试验仪，购自天津大学无线电厂；分析天平，购自上海精科仪器公司。

2方法与结果

2.1远志多糖的制备

参照本课题组前期的远志多糖最优工艺方法提取远志粗多糖 。远志粗多糖PTP 80使用木瓜蛋白酶结合Sevag法除蛋白，XAD-7型大孔树脂除色素，然后用自来水、蒸馏水分别透析48 h[10]，真空冷冻干燥后得到远志多糖，备用。

2.2远志多糖片的制备

将远志多糖（主药）、碳酸钙（填充剂）、PVPP（内加崩解剂）等过100目筛，混合均匀，以一定浓度乙醇溶液为黏合剂，制软材，30目筛湿法制粒，80℃干燥20 min，过筛整粒，外加PVPP（外加崩解剂）和滑石粉（润滑剂），混合均匀，压片，片重200 mg，每片含远志多糖40 mg。

2.3远志多糖片的处方筛选

2.3.1辅料的筛选 由于片剂辅料多为多糖类，可能对应用紫外分光光度法测定主药远志多糖的含量产生影响，参考课题组前期实验结果[11]，本实验选择了对多糖含量测定无干扰的碳酸钙、PVPP和滑石粉作为辅料。

2.3.2崩解剂用量及加入方式的考察 对常用崩解剂羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素钠、PVPP进行筛选，结果表明，仅PVPP对多糖含量测定无干扰，故选择PVPP作为崩解剂。对其用量和加入方式进行考察，按处方量碳酸钙为填充剂，滑石粉为润滑剂，采用内加或内外加法，按2.2项下方法压片，压力为5 kg，考察崩解时间（见表1）。

表1 崩解剂PVPP用量和加入方式对崩解时间的影响（n=6）

从表1可以看出，崩解剂的用量在15%时，且内加50%，外加50%比较合适。因此，选择崩解剂的用量为15%（内加50%，外加50%）作为正交试验设计的中心点。

2.3.3黏合剂乙醇溶液浓度的考察 按处方量，碳酸钙为填充剂，PVPP为崩解剂，滑石粉为润滑剂，按2.2项下方法压片，考察崩解时间（见表2）。

表2 黏合剂乙醇溶液的浓度对崩解时间的影响

由表2可知，选择乙醇溶液浓度为60%作为正交试验设计

的中心点。

2.3.4压片压力的考察 按上述单因素试验法确定分散片处方组成，按照2.2项下方法制备分散片，调整压力，考察片剂的崩解时间（见表3）。

表3 压力大小对崩解时间的影响

结果表明，压力为3 kg时，崩解时间较短，但是硬度太低，为4.5 kg/cm2，不符合《中华人民共和国药典》对片剂的规定；压力为7 kg时，硬度适宜，为7.4 kg/cm2，但崩解时间较长；压力为5 kg时硬度适宜，为6.4 kg/cm2，崩解时间为122 s。因此，选择压力为5 kg作为正交试验设计的中心点。

2.4正交试验优化处方

在预实验及单因素筛选基础上，选择压力（A）、PVPP用量（B）、乙醇溶液浓度（C）3个因素进行考察，以崩解时间为评价指标，按正交试验L9（34）设计实验[12]，优化最佳处方组成和用量，见表4、5。

表4 正交试验因素与水平

表5 正交试验设计及结果分析

根据正交试验结果：所考察的3个因素对崩解时间的影响由大到小依次为：压力，崩解剂PVPP的用量，黏合剂乙醇溶液的浓度。三者对远志多糖分散片的崩解时间均有显著影响。最佳处方为A2B2C3，即压力为5 kg，PVPP用量为15%，乙醇溶液浓度为65%。

2.5重现性试验

按最佳处方与工艺制备3批远志多糖片，片剂外观光洁，硬度合适，崩解时间分别为58 s、57 s、56 s，表明最优处方工艺稳定。

2.6远志多糖片的含量测定

2.6.1葡萄糖标准曲线的绘制 以葡萄糖浓度（C）对吸光度值（D）回归，得标准曲线方程D=4.792 9C+0.045 3，r=0.999 2。浓度为0.05～0.20 mg/ml，线性关系良好[11]。

2.6.2专属性试验 按处方比例，称取处方量的空白辅料，定容于250 ml量瓶中，充分溶解，过滤，苯酚—硫酸法检测[13]，结果表明：辅料对多糖的测定无干扰，可用于分散片中多糖含量的测定。

2.6.3精密度试验 取6片远志多糖片，分别研细，溶解，过滤，定容于250 ml量瓶中，同2.6.1操作，测吸光度值，RSD为0.87%，说明本方法精密度良好。

2.6.4回收率试验 称取处方量的空白辅料，分别加入20、25、30 mg远志多糖，定容于250 ml量瓶中，溶解，过滤，取0.6 ml续滤液同2.6.1操作，测吸光度值。结果表明，其平均回收率为99.76%，RSD为0.83%，n=9。

2.6.5含量测定 取10片远志多糖片，精密称定，研成细粉，精称相当于1片重量的细粉（3份）置250 ml量瓶中定容，充分溶解，过滤，取续滤液0.6 ml同2.6.1操作，测吸光度值，测得平均含量为39.7 mg。

2.7崩解时限的测定

按照2015版中国药典方法[1]，取6片远志多糖片，置于崩解仪的吊篮中，水温37℃，按崩解时限检查法进行测定，结果分散片的崩解时间分别为57、55、55、57、58、56 s。

2.8分散均匀性的检查

按照2015版药典方法[1]，不锈钢丝网的筛孔内径为710 μm，水温为15℃～25℃，取6片远志多糖片，振摇3 min，全部崩解并通过筛网。

2.9分散片溶出度的测定

采用2015版药典溶出度测定第二法[1]，取样品6片，精密称定，置溶出仪杯中，分别于5、10、15、20、30、45、60、90 min时，取样5.0 ml，过0.45 μm的微孔滤膜，取续滤液0.6 ml，同2.6.1操作，测吸光度值，求得远志多糖含量。在15 min时，6片的溶出度分别为78.32%，76.78%，77.53%，76.85%，79.05%，77.37%，平均溶出度为77.65%，RSD为1.14%，说明远志多糖分散片的溶出度符合药典要求，同时绘制溶出曲线。

3结论

本实验以远志多糖片的崩解时间为考察指标，采取正交试验法对远志多糖分散片的辅料和压力进行筛选，并对该分散片的质量进行控制。制备的远志多糖分散片每片200 mg，含远志多糖40 mg，崩解时间为56 s，15 min时溶出度为77.65%，符合2015版药典对分散片的要求，且制备工艺简单，操作简便，崩解较快，性质稳定，易于产业化，具有一定的实用价值。

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（*通讯作者：吴兰芳）

R944.2+4

B

1671-1246（2016）23-0114-03

注：本文系河北省自然科学基金项目（H2016208059）；河北省中医药管理局项目（2015082）；河北省食药监局食品药品安全科技项目（QN2015016）；河北中医学院博士启动基金项目（BSZ2015005）