6例原发肺腺癌乳腺转移的临床特征分析

罗扬　徐兵河#　王爽　杨琳　宋岩

国家癌症中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院1内科，2影像诊断科，3病理科，北京　100021

6例原发肺腺癌乳腺转移的临床特征分析

罗扬1徐兵河1#王爽2杨琳3宋岩1

国家癌症中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院1内科，2影像诊断科，3病理科，北京100021

目的探讨原发肺腺癌乳腺转移的临床特点。方法回顾性分析6例经病理证实的原发肺腺癌乳腺转移患者的临床资料。结果6例均为女性，5例患者的乳腺转移病灶表现为无痛性、生长迅速的乳腺单发结节，1例表现为弥漫性乳房红肿。乳腺转移可以是原发肺腺癌的首发症状，也可在病程中出现。6例患者乳腺转移灶的病理均为腺癌，免疫组化结果显示：5例患者的雌激素受体为阴性，1例为弱阳性；孕激素受体均为阴性；5例患者甲状腺转化因子1表达强阳性，1例阳性。结论有原发肺腺癌病史和快速增长的乳腺结节患者需考虑乳腺转移。免疫组化是鉴别原发或继发乳腺恶性肿瘤的关键。

原发肺腺癌；乳腺转移；免疫组化

Oncol Prog，2016，14（7）

原发肺癌易出现远处转移，最常见的转移部位依次为肺、肝、肾上腺、脑、骨等。乳腺是原发肺癌罕见的转移部位，其相关报道多为个案［1-4］。因其罕见，所以即使在已知肺癌病史的患者中，乳腺的转移病灶仍易被误诊为原发乳腺癌而接受乳腺切除术。尤其是原发肺腺癌的患者并发乳腺结节，鉴别诊断更是充满挑战。肺腺癌乳腺转移和原发乳腺癌，从癌细胞的形态学上均为腺癌细胞，不能区分原发或继发，但两者在治疗和预后方面却存在着很大的差异。本研究总结了经病理证实的6例原发肺腺癌乳腺转移患者的临床资料，以期提高诊治意识，避免误诊误治。

1　资料与方法

1.1一般资料

回顾性分析2001年1月至2012年12月中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院收治的24例乳腺外非血液系统来源恶性肿瘤乳腺转移患者的临床资料。原发肿瘤包括非小细胞肺癌10例，小细胞肺癌4例，嗅神经母细胞瘤3例，横纹肌肉瘤3例，卵巢癌2例，恶性黑色素瘤和胃癌各1例。乳腺转移入选标准：存在原发恶性肿瘤；乳腺病灶的病理细胞学检查，必要时行免疫组化（immunohistochemistry，IHC）检测支持乳腺转移。排除标准：乳腺病灶的病理诊断为恶性淋巴瘤，无论是否同时存在淋巴结或淋巴器官受侵；乳腺结节的病理诊断为纤维结缔组织内见腺癌浸润，同时伴有其他部位皮下转移灶。原发肺腺癌乳腺转移的诊断标准：①原发肺癌的病理细胞学诊断为腺癌；②乳腺转移病灶的IHC结果支持肺癌来源。10例非小细胞肺癌患者中，只有6例全部符合上述标准为原发肺腺癌乳腺转移患者。收集这6例患者的临床资料，包括首发症状、体征、影像学表现、治疗和预后。

1.2免疫组化结果判定标准

IHC至少包括甲状腺转化因子1（thyroid transcription factor-1，TTF-1）、雌激素受体（estrogen receptor，ER）和孕激素受体（progesterone receptor，PR）。原发肺腺癌乳腺转移的判断标准是TTF-1呈弱阳性至强阳性，且ER/PR呈阴性或弱阳性。

TTF-1蛋白呈棕黄色颗粒样物质，位于细胞核内。高倍镜下随机选取5个视野（每个视野观察细胞数不少于200个），未见阳性细胞定义为阴性（-）；阳性细胞数占10%以下为弱阳性（+）；阳性细胞数占10%～50%为阳性（++）；阳性细胞数占50%以上为强阳性（+++）。

ER和PR为细胞核着色，以细胞核出现棕黄色或棕褐色颗粒判断为阳性细胞。评分方法综合考虑标本中阳性细胞百分比和阳性细胞着色强度两项指标分级，半定量判定结果。根据着色的程度：标本无色为0分，浅黄色为1分，棕黄色为2分，棕褐色为3分。根据阳性细胞百分比：＜10%为1分，10%～49%为2分，50%～75%为3分，＞75%为4分。两项指标分数相乘，0～3分为阴性（-），4～6分为弱阳性（+），7～8分为阳性（++），9～12分为强阳性（+++）。

2　结果

2.1患者的一般资料

患者的一般资料详见表1。6例患者均为女性，中位年龄51岁。经诊断，肺癌的首发症状为咳嗽（3/6）、胸痛（1/6）、呼吸困难（1/6）和扪及无痛性乳腺结节（1/6）。3例患者初诊时即存在乳腺转移（1例为首发症状，2例为初诊时CT发现），另3例在病程中发现。6例患者在诊断乳腺转移的同时，均被查出同时伴有其他器官的转移，包括骨（5/6）、胸膜（2/6）、肺（1/6）、肝（1/6）、胰腺（1/6）和脉络膜（1/6）。

2.2乳腺转移病灶的临床和影像学表现

乳腺转移最常见的临床表现为可扪及乳腺结节（3/6），其次为CT显示乳腺组织内可见边界清晰的结节（2/6）、弥漫性乳房红肿（1/6）。6例患者中只有2例接受了钼靶检查，1例钼靶检查显示乳房弥漫水肿和皮肤增厚，1例显示边缘清晰的乳腺结节，2例均未显示微小钙化。6例患者均有系列的CT影像检查，5例患者CT表现为快速增长的、边界清晰的单发乳腺结节（图1），另1例患者CT显示乳房弥漫水肿和皮肤增厚，3例患者伴有同侧腋窝淋巴结肿大。

2.3病理细胞学检查和IHC检测

6例患者的原发肺癌的组织学类型均为腺癌，取材方法依据气管镜刷片细胞学（2/6）、气管镜活检（1/6）、经皮肺穿刺（1/6）、胸腔积液脱落细胞学（1/6）、超声内镜下纵隔淋巴结穿刺细胞学（1/6）。受病变部位和取材方法的限制，5例患者仅有细胞学诊断，只有1例患者有充足的组织进行IHC检查，其结果为TTF-1强阳性、p63阳性、Napsin A阳性和CK18强阳性。

6例患者中，5例接受了乳腺结节粗针穿刺，1例接受了乳腺结节切除术。所有患者均有充足的组织进行至少包括ER、PR和TTF-1的IHC检测，结果显示：5例患者的ER为阴性，1例为弱阳性；6例患者的PR均为阴性；5例患者TTF-1表达强阳性，1例阳性。3例患者接受了EGFR基因检测，均未检出EGFR exon 19缺失或exon 21突变。上述3例患者中只有1例患者接受了ALK基因检测，结果显示存在ALK基因重排。

2.4治疗和转归（表2）

在诊断为乳腺转移后，6例患者中，5例接受了以铂类为基础的两药联合方案化疗。化疗1～4个周期（中位数为2个周期），没有患者达到完全缓解或部分缓解，只有1例评价稳定，4例在化疗1～2个周期后即被评为进展（progressive disease，PD），评价PD的依据为发现新的转移灶或乳腺转移灶快速增大。另外1例患者在接受过二线化疗后发现乳腺转移，该患者接受了吉西他滨单药化疗，2个周期后评为PD而停止治疗。

在3例未进行EGFR基因检测的患者中，有2例患者试用了EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI），其中1例患者服药2周后评为PD而停药，另1例患者服药后最佳疗效为部分缓解，但服药4个月时因病情再次进展而停药。

表1　肺腺癌乳腺转移患者的一般资料

图1　乳腺转移患者的胸部CT（患者6）

表2　6 例肺腺癌乳腺转移患者的治疗和转归

存在ALK基因重排的患者服用了克唑替尼，服药1个月后，CT显示患者的肝转移病灶显著缩小，评为部分缓解，但该患者在服药3个月时诉头痛，MRI显示脑多发转移。6例患者均因肺癌病情进展死亡，从诊断乳腺转移至死亡的中位时间为19.9周。

3　讨论

乳腺原发恶性肿瘤是成年女性最常见的恶性肿瘤之一，但是由于乳腺富有纤维组织，血运差，因此乳腺继发恶性肿瘤非常少见，仅占乳腺恶性肿瘤的0.4%～1.3%，文献报道发生乳腺转移的乳腺外原发恶性肿瘤多见于恶性淋巴瘤、恶性黑色素瘤、肉瘤、胃癌、肺癌和卵巢癌等［5-6］。Williams等［5］报道了169例乳腺外实体瘤乳腺转移病例，最常见的原发肿瘤为恶性黑色素瘤。韩国的Lee［6］报道了33例乳腺外恶性肿瘤的乳腺转移（包括恶性淋巴瘤），其中最常见的原发肿瘤为胃癌。本研究在分析病例时排除了原发肿瘤为恶性淋巴瘤的患者，这是因为乳腺恶性淋巴瘤的患者，乳腺病灶究竟是原发还是继发不能从临床、影像和病理上得到区分；同时也排除了乳腺结节病理为纤维结缔组织内见腺癌浸润，同时伴有其他部位皮下转移灶的患者，这是因为此类患者应诊断为乳房皮下转移而不是乳腺转移。本研究中最多的乳腺外原发实体瘤为肺癌，这可能是因为不同种族、不同地区、不同医院恶性肿瘤的发生和收治情况不同。乳腺继发恶性肿瘤少见，且其临床特征和影像学表现与乳腺原发癌具有相似之处，临床上经常被误诊为乳腺原发肿瘤，因此有必要对乳腺继发恶性肿瘤的临床病理特征进行分析，以避免不必要的乳腺切除术，更重要的是可以及时按照原发肿瘤给予患者系统治疗。

通常，大多数的肺腺癌乳腺转移病灶表现为容易扪及的快速增长、边界清晰的无痛性乳腺结节，与原发乳腺癌不同的是，大多数乳腺转移不伴有乳腺皮肤皱缩或乳头溢液［2-4，7］，偶有报道乳腺转移灶的表现类似炎性乳腺癌，为伴有皮肤红肿的边界不清的肿物［1］。本研究中的6例患者，5例为单发乳腺结节，1例表现为整个乳房的弥漫性红肿，与文献报道相仿［1-3］。此外，本组的6例患者中，有3例患者在原发肺腺癌初诊时即存在乳腺转移，其中1例为首发症状，另2例在CT检查中发现，提示原发肺腺癌的乳腺转移可以发生在病程中，也可以在初诊时即存在。

乳腺转移没有特征的影像表现，可以表现为类似良性乳腺肿瘤的边缘清晰的结节，也可以表现为类似炎性乳腺癌的乳房弥漫水肿，因此，单纯从影像学特点来区分乳腺原发或继发肿瘤是非常困难的。总的来说，乳腺转移病灶最常见的钼靶表现为单一或多发的圆形、边界清晰的结节，大多数的病理为单发病灶，26%为多发病灶或双侧乳腺转移（多见于软组织肉瘤），仅有4%的乳腺转移表现为弥漫性乳房改变。除了卵巢浆液性乳头状癌外，其他原发实体瘤发生乳腺转移时通常不伴有微小钙化［6］。本组中，只有2例患者接受了钼靶检查，1例显示边界清晰的结节，另1例表现为乳腺弥漫性水肿、皮肤增厚，均未见微小钙化。本组患者均接受了系列胸部CT扫描，增长迅速的单发乳腺结节是最常见的表现，同时可伴有同侧腋窝淋巴结肿大。

据文献报道，将部分肿瘤的乳腺转移病灶与原发肿瘤进行组织形态学比较即可诊断转移，如原发肿瘤为恶性黑色素瘤、鳞癌、肾透明细胞癌、肺小细胞癌等，可是对于原发肿瘤在细胞形态上与乳腺原发癌相似的肺腺癌则无鉴别诊断价值，而免疫组化检查具有重要的意义［6］。TTF-1是原发肺腺癌敏感和高度特异性的标志物，约有60%～80%的肺腺癌表达TTF-1，并且除了肺和甲状腺，TTF-1在其他来源的恶性肿瘤中很少表达［8］。80%的乳腺癌表达ER，60%表达PR，ER/PR多表达于乳腺、子宫内膜和卵巢来源的肿瘤，其他部位来源的肿瘤偶有表达，但通常表达较弱并呈局灶性［9-10］。

通常情况下，肺癌乳腺转移患者的病变广泛，多伴有其他部位的转移，治疗上以系统治疗为主。本研究的6例患者中，5例接受了标准的铂类为基础的联合化疗，另外1例患者接受了吉西他滨单药化疗，没有有效病例，只有1例患者获得稳定，此结果显著低于Leighl［11］报道的针对转移性非小细胞癌的20%～30%的有效率。遗憾的是，本组收录的患者时间跨越大，早期收治患者无基因检测结果。肺腺癌乳腺转移的患者预后差，大多数患者于诊断1年内死亡。本组患者从诊断乳腺转移至死亡的中位时间为19.9周。

肺癌患者如伴发乳腺增长较快的结节需考虑到乳腺转移的可能，全面评估和获得充足的组织用于病理和相应的IHC检查是正确诊断和治疗的关键。

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The clinical characteristics of the breast metastases from primary lung adenocarcinoma:report of six cases

LUO Yang1XU Bing-he1#WANG Shuang2YANG Lin3SONG Yan1
1Department of Internal Medicine，2Department of Radiology，3Department of Pathology，National Cancer Center/Cancer Hospital，Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College，Beijing 100021，China

ObjectiveTo discuss the clinical features of the breast metastases from primary lung adenocarcinoma. MethodClinical profile of six patients with pathologically confirmed breast metastases from primary lung adenocarcinoma were retrospectively analyzed.ResultAll the six patients were females，in which 5 cases had breast metastases presented as solitary，painless nodule with rapid growth.One was with diffuse swollen and red breast.These breast metastases were either initial symptoms derived from primary lung cancer，or occurred during disease progression.Pathology of all the breast lesions were adenocarcinoma.The results of IHC showed that estrogen receptor were negative in 5 and weakly positive in 1 of the 6 patients，progesterone receptor were all negative，while thyroid transcription factor-1 were strongly positive in 5 and positive in 1 of the 6 patients.ConclusionBreast metastases should be considered in patients with prior lung adenocarcinoma or that had breast nodules with rapid growth.IHC is essential in distinguishing primary breast carcinoma from a metastatic one.

primary lung adenocarcinoma；breast metastasis；immunohistochemistry

R734.2

A

10.11877/j.issn.1672-1535.2016.14.07.28

2016-03-21）

（corresponding author），邮箱：bhxu@hotmail.com