乳腺癌患者围手术期心血管危险事件发生的可能预测因素分析

方蔓解　康杰付　霜姜慧　芳连燕　虹方军

浙江省肿瘤医院麻醉科，浙江杭州310022

乳腺癌患者围手术期心血管危险事件发生的可能预测因素分析

方蔓解康杰付霜姜慧芳连燕虹方军▲

浙江省肿瘤医院麻醉科，浙江杭州310022

目的分析行新辅助化疗后乳腺癌患者围手术期心血管危险事件（cardiovascular risk events，CRE）发生的可能预测因素。方法术前收集62例拟行乳腺癌根治术的新辅助化疗患者，并收集患者心电图、多普勒超声心动图、化疗方案及心血管相关因子检测等病史资料。监测围手术期患者的生命体征。术后1 h行十二导联心电图检查。结果在62例新辅助化疗的乳腺癌患者中，共发生10例心血管危险事件，其中频发室性早搏1例，心肌缺血9例。术前用含表柔比星化疗方案患者的CRE发病率并未高于不含表柔比星化疗方案的患者（P＞0.05）。Spearman秩相关分析结果显示心电图、心脏彩色超声心动图与围手术期CRE发生有关（P＜0.05）。经过Logistic回归分析后，发现心电图是预测围手术期CRE发生的唯一因素（P＜0.05）。结论乳腺癌新辅助化疗患者围手术期易发生CRE，术前心电图是预测围手术期CRE发生的有效预测因子，而化疗方案及心脏彩色超声心动图并非有效预测因子。

乳腺癌；新辅助化疗；心血管危险事件；全身麻醉；危险因素

随着乳腺癌患者术前新辅助化疗的广泛开展，化疗药物引起的心脏毒性也越来越受到临床医生及研究人员的重视。新辅助化疗可引起血管性或栓塞性心肌缺血、心律失常、心功能不全和心力衰竭、高血压、QT间期延长等心血管不良反应[1，2]。Rochette等[3]研究认为蒽环类和曲妥珠单抗这两种常用的乳腺癌化疗药物有心脏毒性，并阐述了其可能机制。有研究报道指出，当乳腺癌化疗药物累积剂量高于推荐剂量（多柔比星＞500 mg/m2和表阿霉素1000 mg/m2），有10%～26%的患者会发生充血性心力衰竭，而且50%以上的患者会在蒽环类药物治疗结束数月至数年内仍然存在可检查到的心功能障碍[4]。因此，对于乳腺癌新辅助化疗患者，围手术期可能存在潜在的心血管风险。然而，目前为止，尚未有相关研究报道乳腺癌患者围手术期心血管危险事件发生的可靠预测因素。本研究为前瞻性临床试验，拟通过收集乳腺癌患者的相关病史资料及术后的心电图、血氨基末端脑钠肽前体（NTproBNP）、缺血修饰白蛋白（IMA）、肌钙蛋白I（cTnI）和肌酸激酶同工酶MB（CK-MB）的水平，并分析可能预测围手术期发生心血管危险事件的有效因素，以加强围手术期麻醉管理，减少心血管危险事件的发生。

1　资料与方法

1.1一般资料

募集2013年1月～2015年8月期间在我院行乳腺癌改良根治术或保乳根治术的乳腺癌患者62例。本研究已获浙江省肿瘤医院伦理委员会批准并经患者知情同意。

入选标准：①年龄18～65岁拟行乳腺癌根治术的乳腺癌新辅助化疗患者；②ASAⅠ～Ⅱ级，既往无异常麻醉手术恢复史；③术前肝肾功能正常；④酸碱平衡及血电解质在正常范围。排除标准：①术前有酸碱失衡及电解质紊乱或有严重肝肾功能障碍者；②术前已经存在冠心病、心律失常等心脏病患者；③术前检查有心肌缺血或心肌酶学改变者；④起搏心律者；⑤术中失血量过多或Hb＜7 g/dL需要输血者；⑥术中出现严重低血压，需用多巴胺、去甲肾上腺素或肾上腺素等药物持续泵注升压者；⑦因使用药物或侵入性操作引起心律失常者；⑧术中三通道动态心电图（DCG）严重紊乱无法监测者。

1.2研究方法

1.2.1患者资料记录入选者一般情况：年龄、性别。完善术前检查如十二导联心电图、心脏彩超、血常规、尿常规、肝肾功能、出凝血系列、血脂六项[包括总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、载脂蛋白AⅠ（ApoAⅠ）、载脂蛋白B（ApoB）]。记录患者术前新辅助化疗方案、药物剂量、化疗周期、周期之间间隔时间及化疗期间的不良反应。并用多参数监护仪监测麻醉前半小时至术后12 h行心电图、无创血压及血氧饱和度。术后1 h行十二导联心电图检查。

1.2.2麻醉方法所有患者术前常规禁食8～12 h，麻醉前未予任何药物，麻醉方法为全凭静脉全麻。连接BIS VISTATM麻醉深度监护仪（ASPECT MEDICAL公司生产）行术中麻醉深度监测。全身麻醉诱导采用咪达唑仑0.05 mg/kg、舒芬太尼0.5μg/kg、丙泊酚1.5 mg/kg、罗库溴铵0.9 mg/kg。麻醉诱导后置入三代喉罩控制呼吸。麻醉维持依据BIS及术中血流动力学变化采用丙泊酚3～8 mg/（kg·h）、瑞芬太尼0.1～0.3μg/（kg·min）、罗库溴铵0.04～0.08 mg/（kg·h）。记录术中平均稳定平均动脉压（MAP）。平均稳定MAP计算方法：首先计算每个时间点之后连续5个时间点MAP的标准差，标准差大于5 mmHg而小于10 mmHg，且持续时间大于30 min的一段连续时间视为MAP稳定时间，取此段时间内所有时间点MAP的平均值，作为“平均稳定MAP”[5]。所有MAP值以mmHg表示。

1.3心血管危险事件（cardiovascular risk events，CRE）判定[6-8]

①严重室性心律失常：术中DCG或术后十二导联心电图示频发室性早搏≥5次/min、多源性或多形性室性早搏、成对室性早搏、室性心动过速、R-on-T、Ⅱ度2型以上房室传导阻滞、室性逸搏。②心肌缺血：与术前比较，术后十二导联心电图示有明显缺血改变且血IMA活性＞75 U/mL。③心绞痛：有心绞痛临床症状，心电图示ST段下降和T波倒置，血IMA活性＞75 U/mL。④非致命性心肌梗死：有相关临床症状，DCG示心律失常，以室性为主。十二导联心电图示ST段抬高弓背向上型，新的病理性Q波出现伴T波倒置；血cTnI浓度＞0.1 ng/mL；血CK-MB活性＞20 U/L。⑤急性心力衰竭：有肺部充血的临床表现，如呼吸困难、双肺布满湿性啰音和哮鸣音。有肺循环和（或）体循环淤血及组织血液灌注不足等左或右心功能不全的体征。血浆NTproBNP浓度＞1800 pg/mL。⑥非致命性心跳骤停：术中突发室颤或心跳骤停，但经心肺复苏后复跳，术后2 d内脑复苏。⑦心源性死亡：因室颤、心跳骤停或继发于心肌梗死或心力衰竭出现低心排综合征诱发的死亡。

1.4统计学分析

采用SPSS16.0软件进行数据录入、整理及统计。计数资料比较采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。采用Spearman秩相关分析单变量与围手术期CRE的相关关系，有相关关系的因素（P＜0.05）进一步纳入Logistic回归分析，分析与CRE发生有关的危险因素，P＜0.05为差异有统计学意义。采用受试者工作特征曲线（ROC）下面积分析各危险因素预测乳腺癌新辅助化疗患者围手术期发生CRE的准确程度。

2　结果

2.1入选患者的基本资料

本研究共纳入62例新辅助化疗后的乳腺癌患者，平均年龄（50±9）岁。患者基本资料见表1。

表1　入选患者的基本资料（n=62）

2.2不同化疗方案心血管危险事件发生情况比较

62例患者共发生10例心血管危险事件，其中频发室性早搏1例，心肌缺血9例。其中，含表柔比星的化疗方案CRE发病率并未高于不含表柔比星的化疗方案（P＞0.05）（表2）。

表2　不同化疗方案患者心血管危险事件比较[n（%）]

2.3心血管危险事件预测因素

行Spearman秩两两相关分析后发现：心电图、心脏彩色超声心动图与围手术期CRE发生有关（P＜0.05）（表3）。采用Logistic回归分析发现：只有心电图对围手术期发生CRE有显著预测意义（P＜0.05）（表4）。经回归分析排除心脏彩色超声心动图这个预测因素，可能与本研究中的CRE以心肌缺血为主有关，而超声心动图对此不敏感，心电图则比较敏感。采用受试者工作特征曲线（ROC）下面积来评估心电图预测乳腺癌新辅助化疗患者围手术期发生CRE的准确程度，ROC曲线下面积为0.691，有中等预测强度。ROC曲线下面积见图1。

表3　Spearman秩相关分析结果

表4　与围手术期CRE发生有关危险因素的Logistic回归分析

图1　心电图预测围手术期CRE发生的ROC曲线

3　讨论

癌症和心脏疾病是在工业化社会发病和死亡的主要原因。现代治疗策略已经可以明显改善癌症患者生存率，然而，这些收益也是有代价的。癌症治疗会产生潜在的心血管危害，可能在治疗过程中或结束后恶化而导致不良心血管事件，如可引起心肌细胞破坏的蒽环类药物或一过性影响左心室收缩的化疗药物，可导致心功能障碍。癌症治疗可引起高血压、血管痉挛、血栓栓塞性缺血、心律失常、QTc延长等[9-11]。乳腺癌新辅助化疗常用的药物有蒽环类药物如表柔比星（E）、多西他赛（T）、环磷酰胺（C）、曲妥珠单抗（H）、卡铂（C）等。本研究入组的化疗患者主要化疗方案有TEC、EC、EC-T、EC-TH、TC、TE、TCH、T、CEF，化疗周期多数为4～6周期。这些化疗药物均可以引起心脏毒性，尤其是蒽环类药物。蒽环类药物所致心脏毒副作用主要为窦速、窦缓、早搏等心律失常和心肌缺血性改变[12]。De Azambuja E等[13]比较口服环磷酰胺+甲氨蝶呤+氟尿嘧啶（CMF）方案6周期与表阿霉素+环磷酰胺（EC）标准剂量或高剂量2周期比较，18年后发现与CMF方案患者比较，EC方案中患者心率增快，左室射血分数下降，但是没有延迟的毒性反应。本研究结果显示含表柔比星化疗方案的CRE发病率并未高于不含表柔比星的化疗方案，说明除表柔比星外的其他化疗药物也会对心脏产生毒性作用，如曲妥珠单抗所致的心脏毒性主要包括无症状性的左室射血分数降低、心动过速、心悸、呼吸困难、胸痛及心功能不全及充血性心力衰竭[14]。Matos E等[15]的前瞻性队列研究证明曲妥珠单抗治疗的乳癌患者中左室射血分数下降大于10%患者达20.6%，显著高于对照组。Denegri A等[16]回顾性分析接受曲妥珠单抗治疗的老年乳腺癌患者慢性心衰的发病率在25%左右，显著高于未接受任何治疗的老年乳腺癌患者（10%～15%）。

本研究显示，新辅助化疗患者围手术期发生频发室性早搏1例，心肌缺血9例，心血管危险事件发生率为16.1%（10/62），因此，对于新辅助化疗患者的麻醉管理中要特别重视心血管状况。本研究发现心电图、心脏彩色超声心动图与围手术期CRE发生有关。但术前心电图是预测新辅助化疗患者心血管危险事件的有效预测因子。图1中ROC曲线下面积为0.691，说明术前心电图对围手术期CRE有中等预测强度。对于术前有心电图改变的新辅助化疗患者，围手术期应特别重视。虽然心脏彩色超声心动图与围手术期CRE发生相关，但最后统计结果证明超声心动图并不能有效预测新辅助化疗患者围手术期心血管危险事件发生。Morandi P等[17]用肌钙蛋白I、心电图和超声心动图监测接受高剂量环磷酰胺治疗的乳腺癌患者心血管情况，心电图发现6例ST-T改变，超声心动图发现4例射血分数降低，而心肌酶谱没有变化。结果与本研究相似，说明心电图较为敏感。但是Alici等[18]研究认为，虽然化疗处方剂量低于共识推荐的安全剂量，但是仍然会对心肌收缩和舒张功能产生影响；超声心动图比心电图更敏感。Appel JM等[19]研究认为，用低剂量的表柔比星治疗心功能良好的乳腺癌患者，超声心动图仅仅显示E/A比值略有减少，心脏收缩和舒张功能不受影响。Florescu M等[20]研究认为表柔比星化疗3个周期后，乳癌患者左心功能减弱，这在超声EF值上可以体现出来。总之，心电图和超声心动图在监测化疗药物所致的心脏毒性中均有重要作用。本研究的终点事件是心肌缺血和心律失常，而心电图对诊断心肌缺血改变和心律失常较为敏感。但是超声心动图在监测心肌收缩和舒张能力及射血分数中有不可替代的作用。

综上所述，本研究显示乳腺癌新辅助化疗患者围手术期易发生心肌缺血和心律失常等心血管危险事件，术前心电图是预测围手术期心血管危险事件的有效预测因子。

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Analysis of possible predictive factors for cardiovascular risk events in the patients with breast cancer during perioperative period

FANG Man XIE Kangjie FU Shuang JIANG Huifang LIAN Yanhong FANG Jun
Department of Anesthesiology,Zhejiang Cancer Hospital,Hangzhou 310022,China

Objective To analyze possible predictive factors for cardiovascular risk events(CRE)in the patients with breast cancer during perioperative period after new adjuvant chemotherapy.Methods A total of 62 patients receiving new adjuvant therapy who were proposed to be given radical mastectomy were collected before the surgery.Medical history and medical data such as patients'ECG,Doppler ultrasonic cardiogram,chemotherapy protocol and cardiovasculardisease-related factors were collected.Vitalsigns ofthe patients during perioperative period were monitored.12-lead ECG was performed 1 h after the surgery.Results In the 62 patients with breast cancer receiving new adjuvant chemotherapy,there were a total of 10 cases of cardiovascular risk events,with 1 case of frequent ventricular premature beat and 9 cases of myocardial ischemia.The incidence rate of CRE in the patients receiving the chemotherapy containing epirubicin was not higher than that in the patients receiving the chemotherapy not containing epirubicin (P＞0.05).According to Spearman rank correlation analysis,it showed that ECG,cardiac color ultrasound cardiogram were correlated with perioperative CRE(P＜0.05).Through Logistic regression analysis,it was found that ECG was the only predictive factor for the occurrence of perioperative CRE(P＜0.05).Conclusion CRE occurs easily during perioperative period in the patients with breast cancer receiving new adjuvant chemotherapy.Pre-operative ECG is the effective predictive factor for the occurrence of perioperative CRE,and chemotherapy protocol and cardiac color ultrasound cardiogram are not effective predictive factors.

Breast cancer；New adjuvant chemotherapy；Cardiovascular risk events；General anesthesia；Risk factors

R737.9

A

1673-9701（2016）29-0017-04

浙江省医药卫生科技计划项目一般研究计划（2012KYA033）

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（2016-07-12）