孕产妇围生期心肌病诊断和治疗的研究进展

陈天琪（综述） 杨立伟（审校）*

孕产妇围生期心肌病诊断和治疗的研究进展

陈天琪（综述） 杨立伟（审校）*

围生期心肌病（peripartum cardiomyopathy，PPCM）是发生于既往无心血管系统疾病史的孕产妇，在妊娠晚期至产后6个月内出现以左心室收缩功能减退和心力衰竭为特征的临床疾病。该病发病率低，但严重威胁母婴安全，据报道其病死率高达20%~50%［1］。PPCM患者通常因心律失常、心力衰竭等引起临床症状而就诊于心内科，传统的治疗主要是标准的抗心衰治疗。PPCM的发病可能与病毒感染、自身免疫因素、妊娠期异常血流动力学、硒缺乏等有关，近年来关于PPCM发病机制的研究获得了突破性的进展，其内在机制也逐渐揭示。

泌乳素（prolactin，PRL）相对分子质量为23000（23-kDa-PRL），是一种脑垂体分泌的多肽激素，能够促进乳汁分泌，并具有促血管生成作用。妊娠妇女血PRL值随孕周增加而上升，在妊娠晚期达到顶峰，产后有所下降［2］。近年来PPCM发病机制的研究有了突破性进展，氧化应激-组织蛋白酶D（Cathepsin D）-相对分子质量16 000泌乳素（16-kDa-PRL）这一级联反应在PPCM的发病机制中发挥极其重要的作用，PRL是PPCM发病机制中的关键因素［3］。正常妊娠期间机体的氧化应激水平上升，并在妊娠的最后一个阶段达到顶峰［4］。而PPCM患者通过Cathepsin D表达的上调和转录激活因子3（Signal Transducer and Activator of Transcription 3，STAT3）表达的下调，使氧化应激反应进一步强化，从而使具有促血管生成作用的23-kDa-PRL水解生成大量的16-kDa-PRL，而后者具有抗血管生成、破坏内皮细胞、促进细胞凋亡和促纤维化的有害作用，并最终导致PPCM心肌病理性改变［3］。同时，由该发病机制指导的临床诊断和治疗的研究陆续见报。特异性检测指标如MicroRNA-146a（miR-146a）、内皮微粒（Endothelial MPs，EMPs）等有望协助PPCM的早期诊断，而溴隐亭则在PPCM的预防和治疗中发挥重要作用［5］。PPCM的诊断和治疗不仅需要心内科医生的关注，还需要发挥产科医生在其早期诊治、孕期管理等方面的积极作用。本文由此展开综述。

1 诊断

PPCM国内的定义是发生于妊娠晚期至产后6个月内的扩张型心肌病，其特征为既往无心血管疾病病史的孕产妇，出现心肌收缩功能障碍和充血性心力衰竭［6］。2010年欧洲心脏病学会的PPCM定义较为明确［7］，即：PPCM是一种特发性心肌病，在妊娠末期或产后几个月内出现以左心室收缩功能减退为主的心力衰竭，且无其他致心力衰竭的病因存在；排除了其他心肌病的诊断。

PPCM主要表现为左心室心力衰竭，常见症状有心悸、呼吸困难、咳嗽和端坐呼吸等，重者会发展为难治性心力衰竭甚至死亡。早期临床症状较轻，与正常妊娠致血容量增加引起的相关症状相似，易被误诊和漏诊，从而错过最佳治疗时机。因此，遇到疑似病例应及时检查、及早发现PPCM，心脏超声检查和B型钠尿肽（B type natriuretic peptide，BNP）或B型钠尿肽前体（pro-BNP）的检查有助于PPCM的诊断。心超可以了解左心室收缩功能、室壁运动情况、左心室射血分数（LVEF）及有无附壁血栓等，而BNP或pro-BNP可以了解是否存在心衰。BNP作为反映左心室功能变化的特异性指标，敏感性较高，能有效反映心肌受损程度，BNP水平越高，心肌受损的程度越高［8］。BNP也是一个评估治疗有效性的早期检测指标，当治疗有效时BNP水平可明显下降。因此BNP可为PPCM的早期诊断、疗效评价及预后评估提供依据，但BNP并非PPCM的特异性检测指标。有学者提出，产科医生作为孕晚期孕妇的监管医生，须重视孕晚期妇女的主诉，尤其要警惕PPCM高危孕妇，子痫前期、多胎妊娠、孕产妇年龄>30岁等均为PPCM高危孕妇［9］。

随着氧化应激- Cathepsin D- 16-kDa-PRL这一级联反应的逐渐揭示，一些新的特异性指标逐渐被人们关注，如miR-146a和EMPs。Halkein等［10］通过动物实验，研究16-kDa-PRL在PPCM的中下游效应，发现16-kDa-PRL并不是直接作用于泌乳素受体，而是诱导miR146a在内皮细胞的表达，从而发挥其在内皮细胞的抗血管生成效应。Halkein等［10］用血清类探针技术发现，PPCM患者血清miR-146a水平明显高于健康产妇及患有其他类型心肌病产妇，提示miR-146a可能成为PPCM的特异性标记物。此外，Walenta K等［11］进一步研究证实PPCM是一种血管性疾病，其采用流式细胞学检测技术检测反映血管受损的微粒，发现不管是与健康孕妇、健康产妇及健康非孕妇女比较，或是与缺血性心肌病、稳定型冠状动脉疾病患者相比，PPCM患者的EMPs水平均显著升高（P<0.001），而健康孕妇与缺血性心肌病、稳定型冠状动脉疾病患者及健康非孕妇女比较，EMPs仅轻微增加，提示EMPs水平的升高具有特异性。以上研究提示，miR-146a和EMPs可能为PPCM血清学检测的特异性指标，可望用于PPCM 的早期诊断。

2 治疗

PPCM的既往治疗是一种标准的抗心衰治疗，以扩血管、强心、利尿为主。扩血管药物：首选血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素受体拮抗剂（ARBs），但对于妊娠妇女是禁忌［12］。β受体阻滞剂在妊娠晚期小剂量使用较为安全。拉贝洛尔除拮抗β受体外还拮抗α1受体，有促胎儿肺成熟作用，可在妊娠期安全应用［13］。肼苯哒嗪和硝酸异山梨酯两种药物可代替ACEI药物用于妊娠期，硝普钠禁用于妊娠期，钙离子通道阻滞剂因其有心肌负性肌力的特性而不常选用。强心药物：多用小剂量地高辛，可以在孕期安全使用，但过量使用会导致不良预后。有研究显示，连续使用小剂量地高辛6~12个月能使PPCM复发率降低［14］。利尿剂：噻嗪类、袢利尿剂等利尿剂的应用是安全的，但螺内酯不用于孕期。此外，左心室射血分数<35%的PPCM患者发生血栓风险高，可考虑抗凝治疗［15］。孕期应使用低分子肝素，分娩前需停药>12~24 h，产后则华法林及肝素都可使用［16］。除了以上抗心衰治疗外，溴隐亭在治疗PPCM中的作用受到极大重视。溴隐亭是多巴胺受体D2激动剂，能抑制垂体及组织中泌乳素的释放。Hilfiker-Kleiner等［17］研究者在PPCM小鼠模型中单独使用溴隐亭，发现心肌损害有所逆转，表现为心肌毛细血管密度的增加、氧自由基的减少及纤维化程度的减少。研究表明溴隐亭能阻断氧化应激-组织蛋白酶D-16-kDa-PRL的级联反应，减少16-kDa-PRL的生成，从而阻止PPCM 的病情进展［17］。而Arash Haghikia等［18］进行随机对照多中心临床试验，发现溴隐亭作为标准抗心衰治疗的有利补充治疗（2.5mg，1次/d或2次/d），能有效改善左心室收缩功能和左心室射血分数（LVEF），从而改善PPCM患者的结局。无论是症状明显的急性心力衰竭发作，还是无明显症状的心功能不全的PPCM患者，单用标准抗心衰治疗效果不佳，同时加用溴隐亭治疗后则效果显著，可降低病死率，明显改善左心室收缩功能和LVEF，并且可预防PPCM复发［19-21］。溴隐亭在发展中国家较为普遍，但还需要注意其不良反应，有下列情况应避免使用：控制不满意的高血压、妊娠期高血压状态（包括子痫、子痫前期及妊娠高血压）、分娩后高血压状态、冠心病及其他严重的心血管疾病［18］。溴隐亭小剂量应用（2~5mg/d）尚未见到明显的不良事件［22］，但溴隐亭治疗后无法实行母乳喂养成为其弊端。

那么，是否有更好的产品可以替代溴隐亭呢？Halkein等［10］在动物实验中除了进一步证实氧化应激- Cathepsin D- 16-kDa-PRL这一级联反应在PPCM发病机制中的作用及STAT3表达的下调导致PPCM心肌病理性改变，还发现miR146a阻断剂能防止STAT3基因敲除雌性小鼠发展至PPCM，而哺乳能力未受影响，提示miR146a阻断剂可以通过此种途径发挥溴隐亭的积极作用而阻断其不良反应，弥补了溴隐亭治疗后无法母乳喂养的缺陷。miR146a阻断剂可能会成为治疗PPCM有价值的药物。总之，溴隐亭可用于协助治疗PPCM，如果能够早期诊断，那么早期治疗PPCM将成为可能，并且有望改善母胎预后，产科医生需要发挥更积极的作用。

3 孕期管理

3.1 终止妊娠的时机 对于孕晚期的PPCM患者何时终止妊娠目前无明确定论，应根据心功能状态、医院的医疗技

术水平、患者及家属的意愿和对疾病风险的了解及承受程度等综合判断并按严重程度进行分层管理。心功能I~Ⅱ级的PPCM患者病情稳定且有良好监护条件的可适当延长孕周；出现严重心功能下降则及时终止妊娠。心功能分级≥Ⅲ级者，应及时终止妊娠。同时，考虑PPCM的凶险性及再次妊娠的复发性，针对产前PPCM患者，在尽力诊治孕母的同时应积极挽救胎儿，以争取良好的母胎结局。

3.2 终止妊娠的方式 心功能I~Ⅱ级的PPCM患者可选择经阴道分娩，尽量缩短心脏负荷较重的第二产程，必要时可使用产钳或胎头吸引助娩，有条件者可以使用无痛分娩；心功能≥Ⅲ级者，主张行剖宫产术终止妊娠。剖宫产术尽量避免急诊手术。胎儿娩出后可腹部沙袋加压，防止腹压骤降导致的回心血量不足。可以使用缩宫素或其他宫缩剂预防或治疗产后出血，需注意防止血压过度波动。术中及术后均需行心电监护、氧饱和度和中心静脉压检测、动脉血气监测、尿量监测。对于心功能Ⅳ级无明显低血容量因素（大出血、大汗淋漓、严重脱水等）的患者，需限制液体入量（1 000~2000 ml/d），保持每天出入量负平衡约500ml，以减少淤血症状［23］。在负平衡下应注意维持电解质及酸碱平衡，防止发生低血容量。产后3d病情稳定者，液体逐渐调整至出入量平衡。

4 产后管理

4.1 哺乳 溴隐亭治疗后无法母乳喂养，且母乳喂养是高代谢需求、影响产妇休息，心功能≥Ⅱ级患者，建议人工喂养。4.2 预后 PPCM患者预后可能与分娩后6个月内左心室体积及功能的恢复程度有关［24］。左心室功能恢复的标准是：LVEF≥50%或恢复>20%，左心室短轴缩短率≥30%。Chee［25］调查发现仅有30%的PPCM患者能够完全恢复心脏功能，大部分患者的心功能为部分恢复。

4.3 复发 Jastrow等［26］将再次妊娠患者分为左心室功能恢复组与未恢复组，发现即使心脏功能已恢复，再次妊娠仍可能复发PPCM；而持续性左心室功能障碍的再次妊娠患者的死亡率比左心室功能恢复组高19%。故对左心室功能与形态未能恢复至正常患者不建议再次妊娠。以上是通过标准抗心衰治疗得出的研究结论，在标准抗心衰治疗基础上加用溴隐亭治疗后，及再次妊娠预防性使用溴隐亭，能否有效预防再次妊娠PPCM的复发，目前尚无相关报道，有待进一步研究。4.4 避孕 PPCM患者产后不建议服用口服避孕药避孕，因其可能导致水钠潴留和血栓性疾病。可选择相对安全且有效的工具避孕（避孕套）和宫内节育器避孕。男方输精管绝育术也是可供选择的避孕方法。

5 小结

PPCM发生于既往无心血管系统疾病史的孕产妇，在妊娠晚期至产后几个月内出现以左心室收缩功能障碍为特征的临床疾病。PPCM的致病与PRL密切相关，氧化应激-Cathepsin D- 16-kDa-PRL级联反应是其主要发病机制，而溴隐亭作为PRL抑制剂，在预防和治疗PPCM中发挥了极其重要的作用。miR-146a和EMPs可能成为血清学检测的特异性指标，有望用于PPCM 的早期诊断。PPCM将不再只是内科诊治，而需要心内科、产科、麻醉科、ICU等多学科的综合诊治，产科医生需要警惕PPCM高危孕妇，在PPCM的早期诊治、围生期综合管理及终止妊娠的时机和方式等方面发挥更重要的作用，为母胎争取到更好的妊娠结局。

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310053 浙江中医药大学（陈天琪）

310014 浙江省人民医院（杨立伟）

*通信作者