子宫内膜癌患者血清HE4、CA125水平变化及其意义

董动丽，顾劲松，赵绍杰

(无锡市妇幼保健院，江苏无锡214002)

子宫内膜癌患者血清HE4、CA125水平变化及其意义

董动丽，顾劲松，赵绍杰

(无锡市妇幼保健院，江苏无锡214002)

目的 观察子宫内膜癌患者血清人附睾分泌蛋白4(HE4)、糖类抗原125(CA125)水平变化，并探讨其临床意义。方法 子宫内膜癌患者75例(病例组)、子宫良性疾病患者70例(对照组)，采用ELISA法检测两组血清HE4，采用电化学发光免疫法检测血清CA125。分析血清HE4水平与CA125水平的相关性，探讨血清HE4、CA125水平与子宫内膜癌临床病理参数的关系，分析血清HE4、CA125检测对子宫内膜癌的诊断效能。结果 病例组、对照组血清HE4水平分别为79.76、46.23 pmol/L，血清CA125水平分别为23.10、17.98 U/mL，病例组血清HE4水平高于对照组(P<0.05)。病例组血清HE4、CA125水平呈正相关关系(r=0.367，P<0.05)。子宫内膜癌患者血清HE4、CA125水平随肌层浸润深度、分期增加而逐渐升高(P均<0.05)；有淋巴结转移者、腹腔冲洗液或腹水中找到肿瘤细胞者血清HE4、CA125水平分别高于无淋巴结转移者和腹腔冲洗液或腹水中未找到肿瘤细胞者(P均<0.05)；血清HE4水平随患者年龄增加、肿瘤分化程度降低及绝经出现而升高(P均<0.05)。血清HE4单项检测及HE4、CA125联合检测诊断子宫内膜癌的敏感度及准确率均高于CA125单项检测(P均<0.05)。血清HE4检测诊断子宫内膜癌的受试者工作特征(ROC)曲线下面积为0.874，95%CI为0.819～0.928；血清CA125检测诊断子宫内膜癌的ROC曲线下面积为0.582，95%CI为0.488～0.675；HE4、CA125联合检测诊断子宫内膜癌的ROC曲线下面积为0.875，95%CI为0.820～0.929；HE4、CA125联合检测对子宫内膜癌的诊断效能更高。结论 子宫内膜癌患者血清HE4水平升高，血清HE、CA125水平可能与子宫内膜癌的进展和患者预后有关；HE4检测对子宫内膜癌的诊断效能优于CA125检测，HE4、CA125联合检测可以为子宫内膜癌诊断提供更多的信息。

子宫内膜癌；人附睾分泌蛋白4；糖类抗原125

近年来子宫内膜癌发病率在世界范围内呈上升趋势[1]。糖类抗原125(CA125)目前被认为是子宫内膜癌最为有诊断价值的肿瘤标志物之一，但血清CA125水平升高常发生于已有子宫外转移的子宫内膜癌患者。有研究[2]表明仅11%～33%的子宫内膜癌患者血清CA125水平升高，一些良性子宫疾病患者血清CA125水平也会升高，因此CA125检测对子宫内膜癌早期诊断的灵敏度和特异度均较低。人附睾分泌蛋白4(HE4)是近年发现的一种新的肿瘤标志物。研究[3]表明，HE4与子宫内膜癌的发生和发展有密切关系，HE4检测诊断子宫内膜癌具有较高的灵敏度和特异度。本研究观察了子宫内膜癌患者血清HE4、CA125水平变化，探讨其子宫内膜癌发病的关系，分析血清HE4、CA125检测在子宫内膜癌诊断中的应用价值，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 2014年4月～2015年12月在无锡市妇幼保健院治疗的子宫内膜癌患者75例(病例组)，年龄20～82(57.0±10.0)岁，绝经[4]47例、未绝经28例，所有患者术前均未应用激素治疗及放化疗。随机选取在无锡市妇幼保健院手术治疗的子宫良性疾病患者(包括子宫肌瘤、子宫肌腺病、绝经后阴道出血)70例为对照组，年龄25～70(51.2±8.0)岁，绝经44例、未绝经26例。两组患者年龄差异无统计学意义。所有患者均排除心、肝、肾等重要脏器疾病。

1.2 血清HE4、CA125检测 两组均于清晨采集空腹静脉血，分离血清，-20 ℃冰箱保存。采用BD-RAD酶标仪，用ELISA法检测血清HE4，其中绝经前患者血清HE4水平≥72.6 pmol/L为阳性、绝经后患者血清HE4水平≥104 pmol/L为阳性。采用电化学发光免疫法检测血清CA125，血清CA125水平≥35 U/mL为阳性。

1.3 统计学方法 采用SPSS16.0统计软件。计量资料为非正态分布，以中位数表示，两组间比较采用非参数Mann-WhitneyU检验，多组间比较采用非参数Kruskal-WallisH检验；计数资料比较采用χ2检验。相关性分析采用Spearman相关分析法。制作受试者工作特征(ROC)曲线，计算曲线下面积评价诊断效能。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组血清HE4、CA125水平的比较 病例组血清HE4水平为39.97～279.20 pmol/L、中位水平79.76 pmol/L，对照组分别为28.87～79.88、46.23 pmol/L；病例组血清CA125水平为5.16～243.90 U/mL、中位水平23.10 U/mL，对照组分别为10.19～128.10、17.98 U/mL。病例组血清HE4水平高于对照组(P<0.05)。

2.2 血清HE4、CA125水平的相关性 病例组血清HE4、CA125水平呈正相关关系(r=0.367，P<0.05)。对照组血清HE4、CA125水平无明显相关性(r=0.017，P>0.05)。

2.3 血清HE4、CA125水平与子宫内膜癌临床病理参数的关系 子宫内膜癌患者血清HE4、CA125水平随肌层浸润深度、手术病理分期增加而逐渐升高(P均<0.05)；有淋巴结转移者、腹腔冲洗液或腹水中找到肿瘤细胞者血清HE4、CA125水平分别高于无淋巴结转移者和腹腔冲洗液或腹水中未找到肿瘤细胞者(P均<0.05)；血清HE4水平随患者年龄增加、肿瘤分化程度降低及绝经出现而升高(P均<0.05)。详见表1。

2.4 血清HE4、CA125检测对子宫内膜癌的诊断效能 血清HE4单项检测及HE4、CA125联合检测诊断子宫内膜癌的敏感度及准确率均高于CA125单项检测(P均<0.05)，HE4、CA125联合检测与HE4单项检测诊断子宫内膜癌的敏感度及准确率差异无统计学意义(见表2)。血清HE4检测诊断子宫内膜癌的ROC曲线下面积为0.874，95%CI为0.819～0.928；血清CA125检测诊断子宫内膜癌的ROC曲线下面积为0.582，95%CI为0.488～0.675；HE4、CA125联合检测诊断子宫内膜癌的ROC曲线下面积为0.875，95%CI为0.820～0.929；HE4、CA125联合检测对子宫内膜癌的诊断效能更高。详见图1。

3 讨论

目前，对子宫内膜癌诊断和监测的主要肿瘤标志物是CA125，但与卵巢癌相比，CA125诊断子宫内膜癌的敏感度和特异度均较低，仅适用于晚期子宫内膜癌或复发患者，因此，寻找其他肿瘤标志物尤为重要。近年来研究表明，子宫内膜癌组织中HE的表达水平明显升高。HE4基因定位于染色体20q12-13.1，全长12 kb，属于乳清酸性4-二硫化中心蛋白家族[5]。在恶性肿瘤组织中，特别是卵巢上皮性恶性肿瘤中HE4表达水平升高，引起患者血清HE4水平变化。研究表明HE4在子宫内膜癌早期诊断中优于其他肿瘤标志物。有学者[6,7]证明HE4在鉴别子宫良恶性肿瘤中比CA125更有价值。众多研究显示，在对子宫内膜癌的诊断中，HE4检测的诊断效能优于CA125检测。

表1 血清HE4、CA125水平与子宫内膜癌临床病理参数的关系

表2 血清HE4、CA12检测对子宫内膜癌的诊断效能(%)

图1 血清HE4、CA125单项检测与联合检测诊断子宫内膜癌的ROC曲线

本研究发现，病例组血清HE4水平高于对照组，而两组CA125水平差异无统计学意义，说明HE4水平升高是子宫内膜癌发生的高危因素，在鉴别子宫良恶性肿瘤时，HE4可能比CA125更有价值。对于HE4水平较高的患者应引起重视，如诊断性刮宫未提示子宫内膜病变，可行宫腔镜检查术，减少对子宫内膜癌的漏诊，避免延误早期治疗。我们还发现，子宫内膜癌患者血清CA125、HE4水平呈正相关关系，表明血清CA125、HE4联合检测可提高对子宫内膜癌诊断的准确性。

影响子宫内膜癌预后的主要因素包括手术病理分期、组织学类型、肿瘤分级、深肌层浸润、脉管间隙受侵、肿瘤体积、宫颈转移、淋巴结转移、子宫外转移、治疗方案的选择及患者的全身情况。Zanotti等[8]研究发现血清HE4水平增高与子宫内膜癌患者总体生存率降低、肿瘤无进展生存期及无瘤生存期缩短有关。Moore等[9]研究也发现，HE4检测对复发性子宫内膜癌的早期诊断及疗效评估有重要参考价值。有学者[10]认为血清HE4检测有利于及早发现子宫内膜癌高危患者。Moore等[9]的研究结果也表明HE4表达与子宫肌层的浸润深度有关，并认为血清HE4水平可为子宫内膜癌术中是否进行淋巴结清扫提供一定参考。本研究结果显示，子宫内膜癌患者血清HE4、CA125水平随肌层浸润深度、分期增加而逐渐升高，有淋巴结转移者、腹腔冲洗液或腹水中找到肿瘤细胞者血清HE4、CA125水平分别高于无淋巴结转移者和腹腔冲洗液或腹水中未找到肿瘤细胞者，血清HE4水平随患者年龄增加、肿瘤分化程度降低及绝经出现而升高，与相关的研究[9,11]结论一致，说明血清HE4、CA125水平可能与子宫内膜癌的进展和患者预后有关，二者水平升高可能提示预后不良。另外，我们未在不同组织类别的子宫内膜癌患者中发现血清HE4、CA125水平有统计学差异，与马荣等[12]的观点不同，这可能与本研究纳入病例数较少有关，有待进一步扩大样本量进行证实。

本研究发现，血清HE4单项检测及HE4、CA125联合检测诊断子宫内膜癌的敏感度及准确率均高于CA125单项检测，与以上研究结论一致，我们认为HE4、CA125联合检测有望为子宫内膜癌诊断提供更多信息，从而弥补单项检测的的局限性。我们还发现，血清HE4单项检测诊断子宫内膜癌的ROC曲线下面积大于CA125单项检测，而HE4、CA125联合检测的ROC曲线下面积更大，提示HE4、CA125联合检测更有利于子宫内膜良恶性疾病的鉴别，对子宫内膜癌的诊断效能更高。

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顾劲松(E-mail: gjmsj8851@163.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2017.03.023

R711.74

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1002-266X(2017)03-0073-03

2016-08-22)