膀胱原发性淋巴上皮瘤样癌的临床病理特征(附1例分析)

包雅丽，杨宇明，2

(1天津医科大学第二医院，天津市泌尿外科研究所，天津300211；2天津医科大学中新生态城医院)

膀胱原发性淋巴上皮瘤样癌的临床病理特征(附1例分析)

包雅丽1，杨宇明1，2

(1天津医科大学第二医院，天津市泌尿外科研究所，天津300211；2天津医科大学中新生态城医院)

目的 总结膀胱原发性淋巴上皮瘤样癌(LELC)的临床病理特征。方法 对1例膀胱原发性LELC患者的临床资料进行回顾性分析。结果 患者无明显诱因出现间断全程肉眼血尿5个月，尿常规检查提示潜血阳性。尿脱落细胞检查提示可疑肿瘤细胞存在，CT检查示膀胱前壁不规则增厚。术中见膀胱黏膜表面一个3.0 cm×2.5 cm×1.5 cm不规则结节状凸起，镜下可见肿瘤组织呈条索状、巢状或片状聚集，肿瘤细胞呈合体样外观，胞质淡染或略嗜酸性；肿瘤细胞间为淋巴样间质，淋巴细胞与肿瘤细胞密切接触。肿瘤细胞中细胞角蛋白(CK)及CK7阳性、CK20阴性，上皮膜抗原(EMA)、p21、p53、ki-67阳性，CD20、CD3、CD138阳性。病理诊断为膀胱原发性LELC。行膀胱肿瘤切除术，术后予吉西他滨+奥沙利铂全身静脉化疗，术后随访22个月，未发生肿瘤复发、转移。结论 膀胱原发性LELC以血尿为主要表现；该病确诊依靠病理检查，镜下可见肿瘤细胞呈合体样外观，胞质淡染或略嗜酸性，肿瘤细胞间为淋巴样间质；肿瘤细胞中CK及CK7表达阳性、CK20阴性，EMA、p21、p53、ki-67阳性，CD20、CD3、CD138阳性。

淋巴瘤；上皮瘤样癌；膀胱；膀胱肿瘤

尿路上皮癌是膀胱癌的主要组织学类型，占膀胱癌的90%以上。尿路上皮癌有多向分化倾向，存在许多不同变异型。根据2004年WHO对膀胱尿路上皮癌的分类，尿路上皮癌变异亚型包括浸润性尿路上皮癌伴鳞状分化、伴腺性分化、巢状变异型、微囊变异型、微乳头变异型、淋巴上皮瘤样癌(LELC)、淋巴瘤样和浆细胞样变异型、肉瘤样变异型等[1]。其中LELC是罕见的一种类型，自1991年

Zukerberg等[2]报道至今，全球仅约百例病例被报道，目前我国仅有3例被报道。膀胱LELC在组织学表现与鼻咽部LELC相似，因此而得名。LELC可累及众多组织器官，如涎腺、胸腺、气管、喉、皮肤、肺、胃、子宫颈、乳腺等[1]。在泌尿系统器官中,LELC绝大多数发生于膀胱，少数发生于前列腺、肾盂、输尿管及尿道,其发生率占膀胱肿瘤的0.4%～1.3%。膀胱LELC好发于膀胱顶部、后壁和三角区，表现为无蒂的生长方式。患者临床表现多伴有血尿，被诊断时多已到T2～T3期[3]。2015年9月，我们收治了1例膀胱原发性LELC患者，现结合患者的临床资料，分析该病的临床病理特征。报告如下。

1 资料分析

患者，男，58岁，因“无明显诱因出现间断全程肉眼血尿5个月余”入院，无发热，无尿频、尿急、尿痛。有高血压、糖尿病病史，无吸烟、酗酒史。尿常规提示潜血阳性(+++)；尿脱落细胞检查示存在可疑肿瘤细胞；膀胱镜检查示尿道充血粗糙，膀胱顶与前壁交界处有直径约4 cm的实性占位，表面光滑有蒂，占位中可见血管曲化；CT检查示膀胱前壁不规则增厚，考虑为膀胱肿瘤性病变。

膀胱部分切除术中见膀胱黏膜表面有一个不规则结节状凸起，大小为3.0 cm×2.5 cm×1.5 cm。光镜下可见肿瘤组织呈条索状、巢状或片状聚集，癌细胞呈合体样外观，胞质融合，界限不清，胞质淡染或略嗜酸性，胞核大、多形性，核仁突出明显，癌细胞无明确分化特点。肿瘤细胞间以淋巴样间质为主，有T淋巴细胞、B淋巴细胞和浆细胞弥散分布，无滤泡形成，偶可见少量中性粒细胞及嗜酸性粒细胞。淋巴细胞与癌细胞密切接触，浸润于癌巢及癌细胞之间。部分区域片状癌细胞巢间由细小纤维隔分开，淋巴细胞散在其间(见图1)。

肿瘤标本经甲醛固定，常规脱水，石蜡包埋，3～5 μm厚切片，HE染色，光镜下观察。免疫组化采用Envision法，检测指标包括细胞角蛋白(CK)、CK7、CK20、上皮膜抗原(EMA)、CD3、CD20、CD138、p21、p53、ki-67、白细胞共同抗原(LCA)、神经元特异性烯醇化酶(NSE)、突触素(SYN)、CD138、S-100、免疫球蛋白κ轻链(κ)、免疫球蛋白λ轻链(λ)。免疫组化检查结果显示肿瘤细胞中CK及CK7阳性、CK20阴性，EMA、p21、p53、ki-67阳性，B淋巴细胞标志物CD20、T淋巴细胞标志物CD3、浆细胞标志物CD138均为阳性(见图2)。

注：A为100倍镜下图像；B为200倍镜下图像。

图1 膀胱LELC HE染色镜下图像

最终病理诊断为膀胱原发性LELC，肿瘤侵及深肌层。行膀胱部分切除术，术后给予吉西他滨+奥沙利铂全身静脉化疗，术后随访22个月，未发生肿瘤复发转移。

注：A为肿瘤细胞中CK表达阳性；B为间质淋巴细胞中CD20表达阳性。

图2 膀胱LELC免疫组化染色结果

2 讨论

根据文献报道，LELC好发于鼻咽部，也可发生于气管、喉、肺、口腔、唾腺、食管、胃、皮肤、宫颈等部位，极少数发生于泌尿系统[4]。膀胱LELC男性患者较女性多见(男女比例为10∶3)，常发生于老年人(52～81岁)，临床表现多伴有无痛性血尿[5，6]。Amin等[7]根据膀胱LELC与典型的尿路上皮癌、鳞状细胞癌、腺癌等混合存在的特点，按LELC在肿瘤中所占比例将其分为单纯型(LELC成分占100%)、主要型(LELC成分>50%)及局灶型(LELC成分<50%)。

经血清学、免疫组化及核酸分子杂交等技术验证发现，发生鼻咽部、涎腺等上呼吸道的LELC与EB病毒感染密切相关[8]。而在泌尿系LELC与皮肤、宫颈、阴道、乳腺等部位的LELC患者中未发现EB病毒的存在[8]。本例EB病毒呈阴性，间接证明LELC发病并不依赖于EB病毒感染，EB病毒可能不是LELC发生发展的必要条件[9]。有学者[10]发现，p53高表达可能与泌尿系LELC的发生、发展有关。

膀胱LELC尿细胞学检查和CT检查无特征性改变，很难将其与膀胱其他肿瘤进行鉴别。免疫组化检查是目前公认的鉴别膀胱LELC与膀胱其他类型肿瘤的方法。免疫组化染色可将LELC的恶性上皮细胞与正常炎性细胞成分区别开来，也可以帮助排除慢性膀胱炎的可能。一般LELC免疫组化结果为：CK7、CK20、EMA阳性，淋巴细胞标志物CD3、CD20、CD138阳性，p53阳性，LCA、NSE、SYN、S-100阴性[11，12]。本例免疫组化结果与上述基本相符。

对LELC的诊断，主要依据是病理检查发现类似于鼻咽部LELC的结构。膀胱LELC细胞呈合体样外观，胞质融合，界限不清，胞质淡染或略嗜酸性，胞核大、多形性，核仁突出明显，癌细胞无明确分化特点。肿瘤细胞间以明显的淋巴样间质为主，含有T淋巴细胞、B淋巴细胞、浆细胞弥散分布[13]。但如果术中送检标本组织少、病变不典型，有时很难将LELC与淋巴瘤、膀胱未分化癌等进行区分，尤其是当与尿路上皮癌或鳞状分化并存时，容易忽略LELC的存在。

LELC的鉴别诊断：①与淋巴瘤鉴别：LELC显著的淋巴样间质及异常增生的上皮组织使其容易被误诊为反应性炎症或淋巴瘤[14]，而本例以CK、淋巴细胞标志物阳性和LCA阴性证实了LELC的诊断。②与尿路上皮癌鉴别：LELC特征性的CK阳性表达以及合体样细胞外观、细胞分界不清等形态特征也可与尿路上皮细胞癌相区别，尿路上皮癌瘤细胞分界清楚，为梭形或纺锤形，核深染，核沟明显，无嗜酸性核仁，肿瘤形成具有纤维血管轴心的乳头，肿瘤细胞巢与间质分界清楚[15]。③与小细胞癌鉴别：小细胞癌细胞较小，胞质少，胞核不规则、染色质深，呈实性巢状、菊形团状结构排列，肿瘤细胞中上皮性标志物和神经内分泌标志物(NSE、SYN、CRG)阳性，而膀胱LELC细胞中神经内分泌标志物(NSE、SYN)为阴性[14]。

日本学者Yoshino等[16]统计分析了93例膀胱LELC的临床资料，发现所有病例均有血尿，患者平均年龄70岁，43%病例为单纯型LELC、57%为混合性LELC(其中主要型占29%、局灶型占15%)，随访30.4个月后80%的单纯型及主要型LELC患者未发生复发转移，而仅有8%的局灶型LELC患者预后良好[16]。多项研究表明单纯型、主要型LELC相较局灶型LELC具有更好的预后。尽管膀胱LELC具有浸润倾向，但是从相关报道中发现，其转移潜能相对较低[17]。

目前有关膀胱LELC的报道不多，尚未形成标准的治疗方案。根据现有报道可整理出一些可选治疗建议：因膀胱LELC对放化疗均敏感，所以并非所有肌层浸润的膀胱LELC都需要进行膀胱切除术。单纯型和主要型LELC建议采用TURBT联合膀胱灌注治疗；局灶型LELC建议行膀胱切除术联合放疗或化疗[18]。一般认为，膀胱LELC较膀胱浸润性尿路上皮癌恶性程度低，预后较好；单纯型LELC与主要型LELC较局灶型LELC有更好的预后[19]。膀胱LELC有其独特的病理特点，正确认识其特征有助于减少漏诊、误诊，以早期采取有效积极的治疗。

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天津市科技计划项目(12ZCDZSY16500)。

杨宇明(E-mail: yym2014602892@163.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2017.03.029

R737.14

B

1002-266X(2017)03-0089-03

2016-07-03)