自噬与肾移植

鹿岑丹，杨垒

(遵义医学院附属医院肾内科，贵州遵义563003)

·综述·

自噬与肾移植

鹿岑丹，杨垒

(遵义医学院附属医院肾内科，贵州遵义563003)

自噬是通过溶酶体的介导，并对废弃的蛋白质及细胞器的降解过程，且维持着细胞内环境的稳定。目前采用肾移植治疗终末肾病已广泛开展，而自噬与肾移植缺血/再灌注损伤(I/R)和术后免疫抑制剂的应用都有着密切关系。本文就自噬在肾移植过程中的作用的相关机制做一综述。

自噬；缺血；再灌注损伤；雷帕霉素

自噬是1962年由Ashford和Porten用电子显微镜观察人的肝细胞时发现，并在1963年的溶酶体国际会议上首先提出。随后，其他研究人员进一步研究自噬的激素和酶调节。自噬属于一种自我进行吞噬的生命现象。近年来，越来越多的研究表明自噬与人类疾病有着紧密联系，这使得自噬成为了一个新的研究热点。

1 自噬的定义及分类

自噬是存在于高等真核细胞中，维持细胞稳态的高度保守机制[1]。1997年大隅良典研究组在酵母中首次克隆到了第一个自噬特异性基因，即APG1(现为ATG1)，被证实为Ser/Thr蛋白激酶。随后，多个实验室陆续研究发现了30多个自噬相关(ATG)基因。自噬的分子基础最初是由Beth Levine′s的人类疾病实验室通过识别BECN1/VPS30/ATG6作为肿瘤抑制基因；后来，一系列研究揭示了自噬和病理生理条件之间的联系，例如病原体感染和神经变性，及其在细胞生长和死亡中的双重作用[2]。有研究表明，在缺氧、营养缺乏、异构蛋白积聚等情况下均可以诱导自噬的发生[3]。非选择性和选择性自噬存在三种主要类型，即巨自噬、微自噬及分子伴侣介导的自噬[4]。其中以巨自噬的研究最为深入具体，是真核细胞内最重要的自噬形式。巨自噬的发生是一个连续且短暂的过程，可大致分为自噬的起始、自噬体的形成、自噬体的成熟和溶酶体的再生这4个动态发展阶段。生理状态下细胞自噬水平低，但在一些应激状况下细胞自噬的水平可被提高[5]。而在神经变性、癌症等病态情况下自噬可维持细胞的存活，若阻断自噬则会加重细胞的损伤[6]。

2 自噬与肾脏I/R

肾脏I/R常常发生于肾移植手术及严重创伤以后，是肾移植手术过程中一种常见的临床病理、生理现象，并成为影响肾移植术后患者康复及生存率的重要因素。现已证实，全身组织器官很多都存在I/R现象，而在肾脏移植缺血/再灌注损伤(I/R)过程中，肾小管细胞自噬存在的调控机制有哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信号通路、氧化应激、内质网应激、缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)及其转录目标促凋亡线粒体蛋白(BNIP3)、肿瘤抑制基因P53、Unc-51样自噬激活激酶1(ULK1)、B淋巴细胞瘤-2基因(Bcl-2)家族蛋白。自噬中的3种关键的蛋白复合体，即mTORC1、ULK1及Beclin-1/PI3KⅢ型蛋白复合体调节此过程。自噬启动后，由两类不同的泛素样蛋白系统执行着自噬体的延长，包括ATG5-ATG12通路和泛素样微管相关蛋白1轻链3(LC3，ATG8)结合系统。肾脏中的足细胞及近端小管特异性缺失Atg5或Atg7的小鼠表现出累积错误折叠的蛋白质和变形的细胞器，说明肾脏中的足细胞及近端小管易被I/R[1,7]。肾脏I/R的大鼠实验模型中显示受损的肾小管中Beclin-1和LC3的表达升高，缺血的情况下，如果Bcl-2过度表达，自噬将会下降，肾脏受损情况好转；并有研究对GPF-LC3的转基因小鼠进行I/R处理，自噬发生的同时，肾小管也随之出现了形态学的破坏；而对于Bcl-2/GFP-LC3的双转基因小鼠，自噬的发生及肾小管形态学破坏程度均减少[7]。

现已被证实可作为自噬标记物有两种，Beclin-1是促进自噬发生的始动因子，LC3-Ⅱ是位于自噬体上的唯一蛋白。研究发现，丙酮酸乙酯可以抑制I/R，其过程是通过抑制Beclin-1和LC3的表达，减弱自噬的强度，以达到抑制I/R的作用[8]。并有研究表示，可溶性晚期糖基化终末产物受体(sRAGE)作为内源性保护物质，可抑制I/R引起自噬[9]。亦有研究显示，静脉注射饱和氢气生理盐水可通过抑制自噬减少I/R[10]。

缺血预处理的过程中，许多内源性机制介导保护着肾脏，以免肾脏遭到I/R，而其机制有抑制细胞凋亡、储存ATP、产生促存活细胞因子及抗炎因子。在这期间可诱导自噬发生，通过促进细胞内ATP形成，以减轻炎症反应来获取细胞生存[11]。

3 自噬在肾移植术后免疫抑制剂的应用

肾移植术后免疫抑制剂的合理利用明显控制了排斥反应的发生，保证肾移植存活率。目前，常用免疫抑制剂有雷帕霉素、他克莫司、硫唑嘌呤、环孢素A、霉酚酸酯等[12]。其中雷帕霉素(RAP)是一种新型大环内酯类免疫抑制剂，具有无肾毒性、抗肿瘤、可降低巨细胞病毒感染发生率等优势，已经广泛应用于临床。RAP还是一种自噬促进剂，主要通过特异性抑制mTORC1的功能上调细胞自噬水平[13]。许多研究显示RAP在多种疾病中发挥的细胞保护性作用是起源于RAP可调节自噬[14-15]。并有T细胞可促进LC3B-Ⅰ和LC3B-Ⅱ进行存储，而LC3B-Ⅰ及LC3B-Ⅱ对形成自噬体至关重要，且通过自噬抑制剂3-甲基腺嘌呤(3-MA)抑制自噬，从而抑制抗凋亡作用和抗凋亡T细胞；对自噬相关基因进行敲除后Beclin-1可以抑制抗凋亡T细胞的表达；而上述均证实了雷帕霉素通过抑制mTOR途径可以诱导自噬，促进抗凋亡细胞的存活[16]。

4 小结

肾移植是终末期肾病重要的治疗手段，我们通过研究自噬与肾移植两者之间的关系，可为肾移植过程中发生缺血再灌注损伤的处理方法及术后免疫抑制的方案选择提供一条新思路，减少肾移植术后的并发症发生，从而提高患者的生存率。

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Autophagy in kidney transplant.

LU Cen-dan,YANG Lei.Department of Nephrology,Affiliated Hospital of Zunyi Medical College,Zunyi 563003,Guizhou,CHINA

Autophagy the process of degradation of waste proteins and organelles mediated by lysosomes, which maintains the stability of the intracellular environment.Currently,renal transplantation has been widely used in the treatment of end-stage renal disease,and autophagy is closely related to renal transplantation ischemia/reperfusion injury(I/R)and application of immunosuppressive agents after operation.This article reviews the mechanism of autophagy in renal transplantation.

Autophagy;Ischemia;Reperfusion injury;Rapamycin

10.3969/j.issn.1003-6350.2017.15.029

R656

A

1003—6350（2017）15—2505—02

2016-11-16)

杨垒。E-mail：2820309186@qq.com