DNA甲基化、lncRNA在子宫内膜异位症中的研究进展

程探春综述黄守国审校

（中南大学湘雅医学院附属海口医院妇产科，海南海口570208）

DNA甲基化、lncRNA在子宫内膜异位症中的研究进展

程探春综述黄守国审校

（中南大学湘雅医学院附属海口医院妇产科，海南海口570208）

子宫内膜异位症是育龄期女性常见的妇科疾病，其发病机制尚不明确。近年来研究表明表观遗传调控在子宫内膜异位症的发病过程中发挥了一定的作用，如DNA甲基化、组蛋白修饰、mircoRNA和lncRNA的调控。本文主要对DNA甲基化、lncRNA在子宫内膜异位症中的研究进展做一综述。

DNA甲基化；lncRNA；子宫内膜异位症；

子宫内膜异位症(endometriosis)指具有生长功能的子宫内膜出现在子宫体以外的部位，简称“内异症”，其临床表现主要为继发性痛经，不孕等。目前，内异症的发病机制仍不明确，自身免疫机制异常、腹腔内环境的影响、遗传因素等参与了内异症的发生发展[1]。近年来研究表明表观遗传调控参与了内异症的发生发展，主要包括DNA甲基化、组蛋白修饰、mircoRNA等[2-4]。长链非编码RNA(long non-coding RNA，lncRNA)是一类长度大于200 nt的RNA分子，不编码蛋白质，以RNA形式参与多种重要的生物学过程，如表观遗传调控[5]。LncRNA参与多种疾病的发生发展，在子宫内膜异位症中关于lncRNA的研究也逐渐涌现。本文主要对子宫内膜异位症中DNA甲基化、lncRNA，lncRNA与DNA甲基化相互作用的研究进展做一综述，以期为子宫内膜异位症的诊断与治疗提供新的依据。

1 DNA甲基化与子宫内膜异位症

1.1 DNA甲基化简介DNA甲基化(DNA methylation)指在胞嘧啶-鸟嘌呤双核苷酸(CpG sites)中胞嘧啶的5C端加上甲基的过程，使得胞嘧啶转变为5甲基胞嘧啶[6]。CpG双核苷酸占哺乳动物基因组的1%～2%，常成簇形成CpG岛，位于基因的启动子附近，CpG岛存在于60%基因中[7]。位于启动子附近的CpG岛甲基化，抑制基因转录，从而抑制相关基因的表达，使得基因沉默，其机制主要是甲基化的DNA序列能被甲基-CpG结合蛋白特异性识别，这种甲基结合蛋白通过选择性地结合甲基化的CpG，募集组蛋白修饰酶(如组蛋白去乙酰化酶)到相应位点，移除组蛋白的乙酰基团，使得染色质结构变得不易被转录，抑制启动子的活性，从而抑制基因表达[8]。通常来说，DNA低甲基化、高甲基化分别与基因的表达和沉默有关。在真核生物中，DNA甲基化过程由DNA甲基转移酶(DNMTs)介导，目前发现的3种有活性的DNA甲基转移酶有DNMT1、DNMT3a和DNMT3b。DNMT1的主要作用是维持DNA甲基化状态，它能识别半甲基化DNA，修复DNA半保留复制过程中形成的子链的甲基化状态。而DNMT3a、DNMT3b的主要作用是催化新的甲基化位点形成[9-10]。

1.2 子宫内膜异位症中DNMTs的异常表达通常我们认为DNMTs的过度表达是引起DNA高甲基化的先决条件[11]。既往有研究发现内异症组异位内膜中DNMT1、DNMT3a和DNMT3b的mRNA水平，高于正常对照组和内异症组的在位内膜组[12]。而与之相反，近年来杨娟等[13]发现内异症患者异位内膜、在位内膜中DNMT1、DNMT3a和DNMT3b的表达低于正常对照组。van Kaam等[14]也发现DNMTs在内异症患者异位内膜中的表达显著低于内异症在位内膜以及正常对照子宫内膜。造成以上差异的原因可能是患者间的遗传异质性，或者没有将子宫内膜上皮细胞与间质细胞分离进行检测。近年来研究表明，人类子宫内膜中DNA甲基化水平与月经周期相关，在分泌晚期和月经期DNA甲基化水平变化较大[15]，而van Kaam[14]的研究也发现DNMT1在子宫内膜分泌期的表达水平显著高于增生期和月经期。因此，纳入的研究对象所处的月经周期不同也是导致以上差异结果的可能原因，我们在研究子宫内膜相关疾病甲基化水平时需要考虑到月经周期的影响。

1.3 子宫内膜异位症中高甲基化的基因

1.3.1 孕激素受体B(PR-B)孕激素能诱导子宫内膜细胞蜕膜化，诱导腺上皮细胞呈现分泌反应。孕激素受体(PR)是核受体家族成员之一，孕激素与PR结合通过调节特异基因表达而发挥生理作用，主要与生殖、胚胎发育、组织生长发育及内环境有关[16]。PRA、PRB是同源受体，两者的功能有显著差异，PRB能激活PR相关的启动子发挥转录激活功能，而PRA能抑制PRB及其他类固醇激素受体的转录活性[17]。PRA、PRB在子宫内膜上皮细胞与间质细胞中均表达。目前研究表明内异症异位病灶中PR总表达量下降，PR亚型及比值发生变化，从而影响内异病灶对孕激素的反应，发生孕激素抵抗。PRB在内异症中呈现高甲基化状态，导致PRB表达下调，从而阻止孕激素的作用，表现为孕激素抵抗[18]。肿瘤坏死因子(TNF)持续刺激内异症上皮细胞会诱导PRB启动子区域的部分甲基化，从而导致PRB表达下调[19]。

1.3.2 E-钙粘蛋白(E-cadherin)E-cadherin是一种跨膜糖蛋白，是钙黏蛋白超家族的一员，它是上皮细胞中细胞间粘附和上皮细胞极化、分化的重要分子，通过细胞外亲同种抗原的结构域连接两个相邻的细胞，是上皮性肿瘤中的转移抑制蛋白[20]。抑制钙黏蛋白的表达会影响细胞间连接，随后细胞丧失极性，导致侵袭和转移。子宫内膜异位症中子宫内膜细胞通常缺少E-cadherin，研究发现子宫内膜异位细胞中E-cadherin的启动子区域呈现高甲基化状态，用组蛋白去乙酰化酶处理后可以被重新激活，并表达相应减弱的侵袭能力[21]。

1.3.3 HOXA10HOXA10是同源盒基因(Hemeobox，HOX)家族中的一员，HOX基因最初在果蝇体内发现，具有一段长度为183 bp的保守DNA序列[22]。HOX基因家族的基因产物作为转录因子调控发育，并且对子宫的功能有重要影响。子宫内膜中HOXA10表达水平在胚胎着床期达到高峰，提示其与子宫的容受性相关[23]。有研究发现，在卵巢子宫内膜异位症患者子宫内膜分泌中期，HOXA10呈高甲基化状态[24]。Andersson等[25]的研究表明，内异症患者在位内膜中的HOXA10基因的甲基化水平高于正常对照组，且高于与之对应的异位内膜组。Lu等[26]的研究结果与之一致，并且发现将脱甲基酶用于体外培养的内异症患者子宫内膜间质细胞后HOXA10的mRNA和蛋白质的表达水平明显上调。以上结果提示HOXA10的甲基化异常，可能参与内异症的发病机制。

1.4 子宫内膜异位症中低甲基化的基因

1.4.1 雌激素受体β(ERβ)子宫内膜异位症是一种雌激素依赖性疾病，雌二醇是促进异位内膜组织生长并持续存在的主要激素。雌激素受体主要有两种亚型，雌激素受体α(ERα)和雌激素受体β(ERβ)，它们由两种不同的基因编码，与雌二醇均有较高的亲和力，以转录因子的形式调节子宫内膜的生长。内异症异位内膜组织对雌激素有很高的敏感性，且与正常子宫内膜组织相比似乎有更多的独有的甾体激素受体[27]。子宫内膜异位组织中ERβ的水平高于正常内膜对照组[28]。有研究发现ERβ启动子区域的CpG岛呈低甲基化状态，提示其可能与ERβ过表达有关[29]。

1.4.2 类固醇生成因子-1(Steroidogenic factor-1，SF-1)SF-1是一种转录因子，参与多种类固醇生成基因的活化。在子宫内膜异位症中SF-1是异位内膜间质细胞持续产生甾体激素的主要原因。有研究发现正常子宫内膜间质细胞中SF-1启动子区域CpG岛甲基化水平较高，而异位子宫内间质膜细胞中SF-1是低甲基化的，这可能是导致SF-1在异位内膜间质细胞中高表达的原因[30]。近年来也有研究发现SF-1在异位子宫内膜中的表达高于正常子宫内膜，并且鉴定出在异位内膜中SF-1基因的内含子1区域呈高甲基化状态，与之前鉴定出的SF-1附近低甲基化的CpG岛相距1-kbp，研究人员推测这一新的高甲基化区域可能存在SF-1的抑制因子，高甲基化抑制SF-1抑制因子的表达从而上调异位内膜细胞中SF-1的表达[31]。

1.4.3 芳香化酶(aromatase)芳香化酶由CYP19基因编码，属于细胞色素p450超基因家族，是体内合成雌激素的关键酶，在颗粒细胞中芳香化酶将睾酮和雄烯二酮分别转化为雌二醇和雌酮。异位子宫内膜局部合成的雌激素可能是促进子宫内膜异位症发展的主要因素，有研究表明芳香化酶表达水平与子宫内膜异位症分期呈正相关[32]。相反，在正常女性子宫内膜中芳香化酶的表达是缺失的。Izawa等[33]发现脱甲基酶能显著提高正常女性子宫内膜中芳香化酶的表达水平，提示表观遗传调控能调节芳香化酶在内异症中的表达水平。随后Izawa等[33]对异位子宫内膜细胞中芳香化酶基因的CpG岛进行甲基化检测，发现异位内膜中CpG是低甲基化的，而正常子宫内膜中CpG是高甲基化的[34]。

1.4.4 其他甲基化异常的基因近年来高通量测序、基因芯片等分子生物学技术的发展给科研工作带来很多便利。Naqvi等[35]使用甲基化芯片对子宫内膜异位症组织进行全基因组甲基化水分析，发现了120个甲基化异常的基因，并选取其中10个可能与子宫内膜异位症发病相关的基因进行研究，包括呈现高甲基化水平的基因：MGMT、DUSP22、CDCA2、ID2、RBBP7，和呈现低甲基化的基因：TNFRSF1B、BMPR1B、ZNF681、IGSF21、TP73。该研究发现异常的基因甲基化及基因表达参与调节子宫内膜细胞的增殖能力。

2 LncRNA与子宫内膜异位症

2.1 LncRNA简介LncRNA是一类转录本长度大于200个核苷酸的RNA分子，不编码蛋白质，而是以RNA形式参与多种重要的生物学过程[36]。LncRNA的来源主要有以下几个方面：蛋白编码基因的结构中断形成一段lncRNA；染色质重组；非编码基因在复制过程中移位；局部复制子串联产生lncRNA；基因转座[37]。LncRNA参与调控多种生物过程，可在不同层面调控基因表达，其调控机制主要包括：作用于临近的蛋白质编码基因，干扰其转录；通过表观遗传调控基因表达；与蛋白质编码基因互补，干扰mRNA的剪切；与蛋白质结合调节蛋白活性；作为结构组分与蛋白质形成复合体；作为小分子RNA的前体分子[38]。

2.2 子宫内膜异位症中差异表达的lncRNA近年来研究发现lncRNA在多种人类疾病中发挥重要作用，目前lncRNA在子宫内膜异位症中的研究尚不多。Sun等[39]通过基因芯片技术筛选卵巢子宫内膜异位症患者在位内膜和异位内膜中差异表达的lncRNA和mRNA，首次建立了内异症lncRNA表达谱。该研究共筛选出948个差异表达的lncRNA，其中有527个lncRNA在异位内膜中表达上调，上调最明显的是CHL1-AS2；421个lncRNA在异位内膜中表达下调，下调最明显的是LOC100505776。随后通过共表达的mRNA对部分差异表达的lncRNA进行功能预测，推测lncRNA可能通过顺式或反式作用于蛋白质编码基因，从而参与内异症发病相关的多种生物学通路。之后Wang等[40]也通过全基因组基因芯片分析技术，筛选出内异症患者在位内膜和正常对照组子宫内膜中差异表达的lncRNA和mRNA，结果显示内异症组有488个lncRNA表达上调，789个lncRNA个表达下调，578个mRNA表达上调，638个mRNA表达下调。之后通过lncRNA与基因共表达分析网络，对部分异常表达的lncRNA进行功能预测，发现AC002454.1可能通过调节CDK6诱导细胞周期紊乱参与内异症发病。以上两个研究筛选出的共同的差异表达的lncRNA有LOC255167、LOC10050577、KLKP1、HNF1A-AS1，提示这几种差异表达的lncRNA在今后的研究中可以作为主要的研究对象。张琛等[41]根据Sun等[39]建立的内异症lncRNA表达谱，选择其中上调最明显的是CHL1-AS2作为研究靶点，对其在卵巢子宫内膜异位症中的表达和意义进行初探，发现lncRNA CHL1-AS2在卵巢子宫内膜异位症患者在位内膜中低表达，而在异位病灶及病灶旁组织高表达。

2.3 LncRNA-H19与子宫内膜异位症相关不孕的发病机制LncRNA-H19由印记基因H19编码，长约2 600 nt，有多聚腺苷尾，主要存在于胞质中[42]，lncRNA H19能降低microRNA let-7的生物利用度[43]。近年来有研究发现lncRNA-H19参与调控子宫内膜异位症患者不孕的发病机制。该研究发现内异症患者在位内膜中lncRNA-H19表达下调，从而增加了microRNA let-7的活性，microRNA let-7在转录后水平抑制IGF1R表达，从而减少子宫内膜间质细胞增生。该研究结果提示H19/Let-7/IGF1R调节通路导致子宫内膜损伤及子宫内膜容受性降低，为内异症相关不孕的诊断与治疗提供了新的依据[44]。

3 LncRNA与DNA甲基化

近年来发表在“Nature”上的一项研究发现来自CEBPA基因的lncRNA-ecCEBPA能与DNA甲基转移酶DNMT1结合，阻止CEBPA基因甲基化，进一步对全基因组进行甲基化分析，发现这种作用机制在其他基因中也普遍存在。这一研究结果表明lncRNA可以通过DNMT1-RNA作用模式参与调控DNA甲基化[45]。也有研究发现lncRNA-H19通过调节S-腺苷高半胱氨酸水解酶(S-adenosylhomocysteine hydrolase，SAHH)来改变DNA甲基化状态。S-腺苷高半胱氨酸(S-adenosylhomocysteine，SAH)是S-腺苷甲硫氨酸(S-adenosylmethionine，SAM)依赖的甲基化反应的副产物，也是SAM依赖的甲基转移酶强有力的抑制剂。该研究发现沉默H19基因能激活SAHH，导致DNMT3b介导的Nctc1(一种lncRNA编码基因，来自IGF2-H19-Nctc1基因座)甲基化增加。进一步进行全基因组甲基化分析，发现很多基因座上甲基化改变都与H19介导SAHH这一机制有关[46]。近年来Merry等[47]在结肠癌中发现一种能与DNMT1相互作用的lncRNA，命名为DACOR1，研究发现lncRNA-DACOR1能下调胱硫醚β合成酶，导致SAM表达升高，从而导致异常甲基化和基因表达异常。Li等[48]发现在神经胶质瘤中DNMT1介导MEG3基因高甲基化，导致MEG3编码的lncRNA-MEG3表达降低，进而抑制P53通路。

4 结语

本文综述了DNA甲基化、lncRNA在子宫内膜异位症中的研究进展，以及lncRNA调控DNA甲基化的研究进展。子宫内膜异位症是常见的妇科良性疾病，却有与肿瘤相似的生物学行为，具有粘附、侵袭、转移能力，且易复发，其发病机制仍不确切，目前仍缺乏有效的治疗措施来彻底杜绝复发。因此，寻找新的分子在内异症中的作用从而研究内异症的发病机制，有助于为内异症的诊断与治疗提供新的理论依据。LncRNA是近年来分子领域的研究热点，在子宫内膜异位症中lncRNA的研究刚刚起步，今后或许可以从lncRNA调控表观遗传修饰的角度研究lncRNA在内异症中的作用，以期为内异症的诊断与治疗找到新的突破点。

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DNA methylation and lncRNA in endometriosis.

CHEN Tan-chun,HUANG Shou-guo.Department of Gynecology, Haikou People's Hospital,Affiliated to Xiangya School of Medicine,Central South University,Haikou 570208,Hainan, CHINA

Endometriosis is a common gynecological disease for women of reproductive age,while the mechanism of pathogenesis is still unclear.Recently,studies have shown that epigenetic regulation has played important role in endometriosis,such as DNA methylation,histone modification,microRNA,as well as lncRNA.Herein,this review will focus on DNAmethylation and lncRNAinvolved in endometriosis.

DNAmethylation;lncRNA;Endometriosis

10.3969/j.issn.1003-6350.2017.15.030

R711.74

A

1003—6350（2017）15—2507—05

2017-04-18)

黄守国。E-mail：shouguohuang@126.con