维生素D对常见呼吸系统疾病的影响

索涛综述胡克审校

(武汉大学人民医院呼吸内科，湖北武汉430060)

维生素D对常见呼吸系统疾病的影响

索涛综述胡克审校

(武汉大学人民医院呼吸内科，湖北武汉430060)

目前研究发现维生素D与常见呼吸系统疾病，如支气管哮喘、慢性阻塞性肺疾病、肺结核等之间存在一定关联。维生素D缺乏在呼吸系统疾病患者中普遍存在。研究数据显示维生素D与哮喘之间的关系仍存在一定争议，但数据显示补充维生素D可以使慢阻肺及肺结核患者获益。鉴于相关研究是在不同人群中进行，由于遗传变异等因素影响不同研究数据间的可比性不强。为了明确维生素D的作用，需要由维生素D缺乏患者组成的更大规模的临床试验进行更进一步的探索研究。

维生素D；支气管哮喘；慢性阻塞性肺疾病；肺结核

维生素D是一种具有广泛生物活性的脂溶性维生素，其主要作用是促进钙吸收以及人体的骨骼发育，但目前新的研究表明维生素D还与机体的其他多种组织及脏器之间存在关联。流行病学及观察性研究已发现维生素D的缺乏与常见呼吸系统疾病，如支气管哮喘、慢性阻塞性肺疾病(慢阻肺)、肺结核等之间存在一定联系[1]。维生素D可以通过调节肺脏细胞的生物及免疫功能进而对呼吸系统疾病产生重要影响，在肺泡上皮细胞发现了高度表达的用于组成有活性维生素D的CYP27B1(25OHD，3-1D羟化酶)[2]。研究还发现维生素D受体的多态性与下呼吸道感染之间存在密切联系[3]。因此，本文旨在通过目前的研究分析阐述维生素D与哮喘、慢阻肺及肺结核的关系。

1 维生素D与支气管哮喘

哮喘是一种以反复发作的喘息、胸闷及咳嗽为主要表现的慢性呼吸系统疾病。观察发现城市居住、肥胖、非裔美国人等因素是维生素D缺乏及哮喘发作的共同危险因素，这为研究者带来疑问：是否维生素D与哮喘之间存在关联？目前认为以下机制可以解释维生素D与哮喘之间的关系。辅助性Th9淋巴细胞在哮喘的发病机理中具有重要作用，而维生素D可以降低这些细胞中炎症因子，如IL-9、IL-5及IL-13的水平[4]。激素抵抗是哮喘治疗中的一个重要问题，维生素D通过促进产生IL-10的调节性T细胞的生成及下调引起激素抵抗的FNK基因的表达从而抑制激素抵抗[5]。另外维生素D可以增加一种叫作抗菌肽的多肽的表达，而这种多肽是自身免疫系统的一部分，可以作为一种抗菌物质抵抗结核杆菌、革兰氏阳性菌及阴性菌、真菌还有病毒等的入侵[6]，这可能是为什么维生素D缺乏会增加流行性感冒及流行性感冒诱发哮喘发生概率的原因。支气管平滑肌的增生及过度增殖是引起慢性哮喘的主要机制，血管内皮生成因子、IL-6、纤维蛋白原是这个过程中的重要因素，维生素D可以下调上述因素的表达，还可以通过抑制细胞进入S阶段进而增加细胞DNA损伤修复的时间[7]。

一些研究探讨了孕期膳食与未来儿童哮喘发生风险的关系。事实上孕期食用富含抗氧化物及维生素D、E的食物可以降低儿童喘息及哮喘的发生概率，仅一项研究发现苹果及鱼类与5岁儿童的哮喘的发生存在负相关而孕期其他膳食与哮喘并无关联[8]。Chiu等[9]在台湾进行的一项关于164对母婴组合的研究表明，母亲孕期的维生素D水平与儿童两岁前特异性IgE抗体的水平呈负相关，而补充25(OH)2D3可以明显降低TNF-α的生成及CD-16阳性单核细胞的数量。另一项关于维生素D相关基因对哮喘影响的研究表明维生素D羟化酶基因的单核苷酸多态性与儿童哮喘的诊断有关[10]。观察性数据显示哮喘儿童中普遍存在维生素D缺乏，而每个月补充60 000 IU维生素D可以明显降低哮喘的严重程度并且可以帮助患儿更好的控制哮喘[11]。

目前同样对成人中哮喘及维生素D缺乏之间的关系进行了研究。根据临床试验的结果，维生素D缺乏会损伤肺功能，增加气道高反应性的同时降低对激素的反应[12]。根据第三次美国国家健康与营养调查研究的数据显示，6年时间内14 091名参与者中其维生素D水平与平均用力呼气容积及用力肺活量存在显著相关性[13]。另一项在伊朗进行的随访24周哮喘患者的研究发现，干预组初始予以100 000 IU维生素D肌注，随后每周予以50 000 IU维生素D口服后其FEV1有明显提升[14]。但是最近一项关于维生素D与哮喘的研究却没有得出类似的结论，Martineau等[15]对250例成人哮喘患者在1年内补充3 mg维生素D，这250例患者中82%存在维生素D缺乏，但是结果显示补充维生素D对于哮喘急性发作及病毒性上呼吸道感染的预防没有任何作用。

2 维生素D与慢性阻塞性肺疾病

慢阻肺是一种以不可逆的气流受限为主要特征的持续进展性疾病。它是最常见的慢性呼吸系统疾病，其肺功能受损的病因机制包括炎症反应、氧化应激、胰蛋白酶及抗胰蛋白酶失衡等，而炎症反应在该病的进展过程中发挥了最主要的作用。慢阻肺虽然被认为是一种成人疾病，但研究发现早期生活因素对该病存在影响。和哮喘类似，维生素D可能是早期影响因素中的一种。目前体内及体外实验均显示维生素D对肺脏发育具有重要影响。例如动物实验显示肺泡II型上皮细胞中的维生素D可以促进肺泡表面活性物质的合成，还调节上皮-间质间的相互作用[16]。

根据最近的调查研究结果，进展期慢阻肺患者维生素D缺乏的比例为33%～77%，明显高于吸烟而没有慢阻肺的患者。慢阻肺患者中低水平的维生素D含量可能是因为吸烟及阳光暴露的减少导致的皮肤维生素D3的合成减少，还可能与肝脏、肾脏中维生素D的激活减少、脂肪组织中维生素D的隔离增加及肠道的吸收减少有关[17]。

在一项18 507名志愿者参与的前瞻性队列研究中发现，在20年的随访观察中低水平血清25(OH)D的参与者其慢阻肺的发病风险更高[18]。此外，近期的研究表明血清25(OH)D水平与慢阻肺的严重程度相关并可以影响急性发作的严重程度，但其水平与死亡率似乎并无关系[19]。还有研究发现血清25(OH)D水平与慢阻肺患者的最大有氧能力呈显著正相关，低水平的维生素D含量可以引起活动耐力的下降，在慢阻肺患者的康复锻炼中补充维生素D可以显著提高呼吸肌力量及活动耐力[20]。相对于其他吸烟者而言，慢阻肺患者骨质疏松及骨量减少的发生率更高，而研究显示骨密度、维生素D含量与慢阻肺的严重程度三者之间存在相关性。虽然维生素D对于改善慢阻肺的作用机制尚不完全明确，但是有证据表明维生素D可以调节慢阻肺患者的免疫细胞活性及炎症反应，提高气道肌肉力量[21]。

根据分子及动物试验的结果，Banerjee等[22]总结了维生素D对慢阻肺气道平滑肌细胞的影响，维生素D可以刺激气道平滑肌细胞表达维生素D受体(VDR)，进而调节细胞的增殖及炎症介质的释放。另外，维生素D受体蛋白(VDBP)在慢阻肺中的作用亦受到关注。研究表明慢阻肺患者维生素D受体蛋白存在高表达，而维生素D受体蛋白作为一种血清蛋白参与中性粒细胞的趋化及巨噬细胞活化，进而在慢阻肺的病理过程中发挥作用[23]。

3 维生素D与肺结核

尽管在近几十年来针对感染性疾病的治疗取得了巨大胜利，但是由于快速增长的耐药率，肺结核仍然是最难治疗的感染性疾病之一。在前抗生素时代，鱼肝油，一种维生素D的前体曾被用于治疗结核，所以维生素D与肺结核的相关性并不是近期的发现[24]。患有肺结核的患者多数存在维生素D缺乏。事实上由于其在免疫系统的基本功能，维生素D可能是结核感染的一个预测因子。1,25-羟维生素D可以通过生成一个叫做抗菌肽的多肽影响结核杆菌。抗菌肽除了作为一种抗病毒因子，其对结核杆菌同样有直接的抗菌作用。维生素D通过激活Toll样受体进而促进防御素-2及抗菌肽的合成，同时可以诱导单核细胞的吞噬及增加吞噬溶酶体的形成，此外，维生素D还可能通过调节T细胞亚型、平衡Th1及Th2细胞反应在控制结核感染方面发挥作用[25]。

为了进一步明确维生素D在肺结核治疗中的角色，多个试验研究了补充维生素D在结核治疗的作用。在雅加达进行的一项随机对照试验中，通过对肺结核患者每日补充0.25 mg维生素D或安慰剂发现试验组中痰菌转阴率为100%，而对照组同样时间内痰菌转阴率为78.7%[26]。另一项研究将259例肺结核患者随机分为两组，在12周内分别给予600 000 IU维生素D或安慰剂，结果显示维生素D组患者体重增加更多，空洞缩小更快，肺部病灶吸收更明显[27]。但一项囊括365例肺结核患者的临床试验却得出补充维生素D与肺结核并无关系的结论，作者分析这样的结果可能与维生素D补充量不足有关[28]。有趣的是，对于密切接触肺结核的人群，补充2.5 mg维生素D还可以提高对结核分枝杆菌的免疫抵抗能力[29]。

目前对于血清维生素D水平与儿童对肺结核的免疫能力之间关系的研究信息较少，但有个别研究报道在儿童活动性结核患者中，86%存在维生素D缺乏(低于20 nmol/mL)或不足(低于75 nmol/mL)[30]。遗传因素在两者的关系中也发挥了一定作用，亚洲人群中存在FokI FF基因型维生素D受体的人易患结核，而在冈比亚人中TaqI基因型是结核的危险因素。

4 讨论

在针对哮喘的研究中，第三次国家健康与营养调查研究结果认为维生素D可以使哮喘患者获益，另外两项大样本调查研究韩国健康与营养调查研究及后代群体队列研究却没有得出类似结论[1]。但鉴于两项研究是在不同人群中进行的调查分析，其遗传基因及生活方式很可能存在显著差异，故其结果不完全可信。在其他涉及到的研究中，没有一项研究报道年龄因素在维生素D与哮喘关系中的作用；同样的，大多数研究没有考虑性别因素划分患者且样本量不足。另外在研究过程中血清维生素D浓度应当至少测量2～3次以确保数值的准确性，大多数研究并未提及此事。

维生素D与慢阻肺的研究数据看起来更有前景，大多数研究数据均表明维生素D水平与肺功能相关并且补充维生素D可以改善慢阻肺症状。鉴于慢阻肺患者骨质疏松等骨骼问题的高发生率，补充维生素D纠正其不足看起来是至关重要的。另一方面，近期的数据表明维生素D受体存在基因多态性，但是维生素D受体基因多态性与慢阻肺患者呼吸道感染发生风险间的关系并不清楚。目前存在一种假设认为慢阻肺患者可能存在不同的基因使他们的维生素D水平不同进而由于基因的变化导致维生素D与慢阻肺关系的差异[31]。

维生素D与肺结核的研究多数集中在维生素D的抗菌作用上，但维生素D对结核的其他影响，如对潜伏结核的作用很少被研究。另外，大多数试验是在强力抗结核的前提下补充维生素D，故维生素D的真正效果难以评估。最重要的一点，维生素D作为预防药物比治疗药物将更重要，所以应该设计试验研究维生素D对结核高危人群是否具有预防结核的作用。

5 展望

维生素D与呼吸系统的关系目前尚没有统一定论，但是需要指出的是维生素D不仅仅与钙吸收及骨骼发育有关，其与上述提到的呼吸系统常见疾病均存在一定关联。总的来说，许多研究明确显示维生素D缺乏与上述疾病存在相关性，但只有在某些情况下，补充维生素D可以改善疾病的预后。所有还需要更大规模的试验及更多的对比性数据去验证维生素D补充对疾病转归的影响。如果维生素D在这些疾病的作用被证实，那么简单的补充维生素D可以为我们带来更好的治疗效果及更少的副反应及治疗费用。

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Effects of Vitamin D on common respiratory diseases.

SUO Tao,HU Ke.Department of Respiratory Medicine,People's Hospital of Wuhan University,Wuhan 430060,Hubei,CHINA

Recent studies demonstrates there is a certain relationship between Vitamin D and respiratory diseases including asthma,chronic obstructive pulmonary disease(COPD),and tuberculosis.It′s common that Vitamin D deficiency exists among patients with respiratory diseases.The research data shows the relationship between Vitamin D and asthma is still controversial,but the data shows Vitamin D supplement is benefit to the patients with COPD and TB.The relevant studies have been conducted in different population.Therefore,it is not particularly possible to compare the data among the different studies due to the impact of the factors such as the genetic variations.In order to define the role for Vitamin D,large clinical trials with Vitamin D deficient subjects should be needed.

Vitamin D;Asthma;Chronic obstructive pulmonary diseases;Tuberculosis

10.3969/j.issn.1003-6350.2017.15.033

R56

A

1003—6350（2017）15—2516—04

2016-11-14)

胡克。E-mail：huke-rmhospital@163.com