心力衰竭与骨质疏松相关性研究

吴 宪，张冬颖，覃 数

（重庆医科大学附属第一医院心内科，重庆 400016）

心力衰竭与骨质疏松相关性研究

吴 宪，张冬颖，覃 数

（重庆医科大学附属第一医院心内科，重庆 400016）

经研究发现，心力衰竭与骨质疏松这两种看似不同系统的疾病，其实有密切相关性，本文将从流行病学、发病机制、预后及未来展望几方面做一综述。

心力衰竭；骨质疏松；流行病学；发病机制；预后

在当今老龄化社会，充血性心力衰竭（Congestive heart failure，CHF）和骨质疏松症（Osteoporosis，OP）都是常见的疾病。初步统计[1]，全世界大约有2000万心力衰竭患者、7500万骨质疏松症患者。CHF是各种心脏疾病导致心脏收缩力下降使心排血量不能满足机体代谢的需要，器官、组织灌流不足，同时出现肺循环和（或）体循环淤血的表现；骨质疏松症是一种以低骨量、骨组织微观结构遭到破坏为特征，导致骨脆性增加和易于骨折的全身性骨骼系统退化性病变。研究发现，CHF与OP之间存在紧密相关，本文拟就相关领域的研究进展进行综述。

1 流行病学基础

早在1997年，相关专家就对充血性心脏衰竭（CHF）和骨代谢病症之间的相关关系进行了研究[2]，近年来，各国流行病学研究发现心衰可能使骨质疏松性骨折的风险增加3～4倍。对接受过心脏移植的患有充血性心力衰竭患者的调查发现了他们的骨质量和骨密度低于正常值。Robert J A Frost等通过横断面研究证明了50%以上的CHF患者骨矿物质密度（BMD）已经出现减少。Laura Carbone等试图从流行病学的角度找出髋部骨折与心脏衰竭的关联，他们以参加心血管健康研究（CHS）的5613名患者为研究对象，评价随访11.5年，结果发现平均每年1000个心衰患者中就有14人并发了髋部骨折，而在非心衰患者中仅有6.8个人出现髋部骨折。Yariv Gerber等对美国新泽西州的26个社区的心力衰竭人群进行了研究分析。他们的研究发也印证了上述理论：骨折的风险和心脏衰竭有非常强的相关性，也就是说患者心脏衰竭的病情越严重，骨折的可能性越大，且均为髋骨部位的骨折。某些专家统计了在1998年至2001年间在加拿大艾伯塔省心血管急诊室就诊的所有65岁患者（n = 16294名患者），将2041例患有心力衰竭的患者与14253例非心力衰竭患者的对照组进行比较。在就诊后的第一年，4.6%的HF队列（n≥93）和1.0%的无HF（n≥147）的患者骨折（P＜0.001）。髋部骨折发生在26例HF患者（1.3%）和18例（0.1%）无HF（P＜0.001）。多变量调整后，HF与任何骨折（调整的优势比，4.0，95%CI，2.9至5.3）或髋部骨折（调整的优势比，6.3，95%CI，3.4至11.8）的风险独立相关，其中髋部骨折风险更大。Majumdar 等在马尼托巴及加拿大进行了一项以人口为基数的队列研究，共纳入 45509 例患者（年龄≥50 岁），结果显示，其中 1841 例（4%）近期曾发生 过心衰。相比无心衰组，心衰组有着更低的髋部骨密度及更高的骨折发生率（P＜0.001）。在 5 年的随访中，共有 2703 例患者发生过骨折，其中心衰组共有10% 出现骨折（HR：2.45，95%CI：2.11-2.85），无心衰组仅有 5%。提示心衰增加了30%骨质疏松性骨折的风险。当然，心力衰竭被证明与其他部位（除髋部外）的骨折也有关系，在1项研究中，约十分之一的心衰患者被发现有椎体压缩性骨折，其中的一半为多发性骨折。以上众多研究表明：充血性心力衰竭是骨质疏松的一个独立危险因素，其中引起髋部骨折可能性较大。

2 两者相关发病机制

2.1 二者有共同的危险因素

各国专家等对心力衰竭和骨质疏松、骨折的相关性进行了研究[3]，其共同危险因素包括高龄，绝经后状态，吸烟，缺乏运动，维生素D缺乏，肾脏疾病和糖尿病。其中有些是明确的共同危险因素，比如年龄，在一项对超过20万的心衰医保患者研究中，把他们分为3个年龄组（66-75，76-85和86+岁），高龄组的所患骨折相对于低龄组更普遍（9.5%对1.9%）。但有一些危险因素尚有争议，如医学研究所发现，现有的医学证据仅支持维生素D对骨骼健康有利，但不支持对其他健康状况有利，例如心脏健康。 无论如何，专家们在临床试验中分析及调整上述危险因素后，还是观察到骨质疏松与心力衰竭之间显著的联系，因此，共同危险因素不能完全解释他们的发病机制。

2.2 潜在的冠状动脉疾病共同导致了心衰和骨质疏松

另外一个可能的解释是冠脉疾病导致了骨质疏松和心力衰竭之间的相关性。有研究表明骨的形成和冠脉的钙化有相同的生物机制，且目前的许多实验和流行病学证据都可以证明骨密度的降低增加了心血管疾病的发生风险[4]。但是专家们发现随访期间冠状动脉粥样硬化性心脏病（缺血性心肌病）的发生与否，骨质疏松与心力衰竭的相关性并没有显著变化。此外，相关数据表明与有心肌梗死发生的心力衰竭病例相比，无心肌梗死发生的心力衰竭与骨质疏松发生的相关性更强，所以此理论仍需进一步分析研究。

2.3 二者有共同的病理生理机制

除了常见的危险因素外，心力衰竭与骨质疏松可能有相同的病理生理基础。在一项大型队列研究中，在调整了共同的危险因素及排除使用药物的影

响，比较了4年中的心衰患者和非心衰患者，心衰患者比非心衰患者发生骨折的风险仍增加了30%，故更多的人认为两者在致病机制上出现了某种程度的同步。目前大多数国际专家认为2种疾病的共同发病机制最有可能通过以下一种或多种途径：甲状旁腺激素（ PTH）、氧化应激和/或肾素-血管紧张素系统。

增加的PTH水平可能在心力衰竭和骨质疏松症中起关键作用 ，有研究表明，在HF患者中，PTH水平升高与骨密度水平降低相关，PTH水平也与评价心衰严重程度的相关指标有关，如心脏指数、VO2峰值和肺毛细血管楔压。JohnTerrovitis等对由各种心脏疾病导致充血性心力衰竭与身体某些指标的关系进行了研究。他们发现在充血性心力衰竭的发病早期，会出现骨量损失增加和继发性甲状旁腺功能亢进，相比心功能不全（NYHA I-II 级）的患者，心力衰竭（NYHA III-IV 级）的患者骨密度下降更明显，并且PTH显著增高（136±69vs.86±31，P=0.001），提示在充血性心力衰竭的患者中，PTH的显著增高是潜伏在患者身上的重大病理和生理机制，它会在很大程度上减少这些患者的骨密度检测的数值。

在充血性心力衰竭患者中，PTH的增加可以引起组织中的细胞内钙离子增多，并诱导了全身的氧化应激反应。活化氧通过修饰激发收缩偶联的中枢蛋白，激活肥大信号激酶和转录因子并介导细胞凋亡，刺激成纤维细胞增殖和激活MMP（基质金属蛋白酶），直接损害心脏收缩功能，所以氧化应激至少是导致心力衰竭的发生和进展的部分原因 。氧化应激在骨质疏松症中也起关键作用，在动物研究中，体内超氧化物水平与骨质疏松症有关 ，氧化剂和抗氧化剂水平的不平衡与破骨细胞增加和成骨细胞活性降低有关。在1项研究中，将骨质疏松患者与非骨质疏松患者相比，骨质疏松患者的丙二醛（MDA）含量较高，而在本研究中，MDA水平与骨密度呈负相关。

肾素-血管紧张素-醛固酮系统在心力衰竭和骨质疏松中同样起重要作用。血管紧张素II受体是细胞表面的G蛋白偶联受体，激活后细胞内cAMP浓度增加 ，cAMP信号通路的激活能上调成骨细胞中RANKL表达的受体激活剂，进而激活破骨细胞。此外，血管紧张素II调节骨毛细血管和血管内皮中的血流，提供骨质疏松与动脉粥样硬化的功能联系。

2.4 药物的影响

现有临床研究表明[5]，心力衰竭的用药也对骨质疏松有一定影响。袢利尿剂可能使骨质疏松恶化。充血性心力衰竭患者所使用的袢利尿剂，有利钙作用，尿钙排泄增加可轻度降低血钙，导致甲状旁腺素分泌增加，动员骨钙入血液，使血钙水平恢复正常，血钙浓度无明显下降，但骨钙相应减少，骨密度下降，引起骨质疏松。国外Laura D等的研究通过对254例患者的分析，用40例对照组对患者病情的各种因素进行比对后，发现骨密度的改变、患者的跌倒导致的骨折与袢利尿剂的使用被发现有显著的关联：长期使用袢利尿剂的女性患者，特别是绝经后的女性患者，他们的骨密度比不使用袢利尿剂的女性更低，这使他们患上骨质疏松症和出现骨折的危险增大。与此相反，某些药物用于治疗心衰，包括噻嗪类利尿剂，螺内酯和阿司匹林，可以预防骨质疏松症。例如Carbone L D 等对CHF患者使用螺内酯与骨折风险间关系进行分析。他们选取的受试对象为4735例男性CHF患者。他们对使用螺内酯的l67例继发单一骨折的CHF男性的骨折组与年龄、种族相匹配的668例未发生骨折的CHF男性的对照组，对其罹发骨折风险间关系进行了分析，研究结果首次证明了使用螺内酯与继发总体骨折风险逆相关，尤以使用螺内酯半年以上者，继发总体骨折风险更低。在一项包含了近40万人的21项观察性研究所完成的meta分析中，噻嗪类利尿剂的使用与髋关节骨折风险降低相关 。其中阿司匹林也是心力衰竭的常用药，特别是在冠心病继发的心力衰竭中。在一项包括年龄65岁以上的7786名白人妇女的前瞻性研究中，在年龄调整分析中，使用阿司匹林后髋关节和腰椎的骨密度增加2.3%-5.8%。与非使用者相比，阿司匹林使用者的总体骨密度更高，发生骨折的可能性更低。

3 预后及未来展望

3.1 两者预后

心力衰竭及现有研究表明[6]，当充血性心力衰竭和骨质疏松症同时存在于患者中时，随后的死亡率高于两者单独死亡率相加。在患有心力衰竭的男性和女性中，具有髋骨骨折的心衰患者相对于没有髋骨骨折的心衰患者的死亡率增加两倍，同时心衰也是髋关节和股骨远端骨折后的死亡的主要危险因素。

建议今后中度至重度心衰患者常规检查除了包括骨密度测量、监测血糖、胸片和肾功能的检测，还应建议患者进行甲状旁腺激素和性激素的水平检查。

现有关于心衰及骨质疏松方面的研究也提醒心力衰竭患者，特别是严重的心力衰竭，应被认为患有骨质疏松的高风险。更多的关注自己的骨骼健康，仔细筛选骨质疏松症，健康饮食，适量运动，避免潜在的危险因素和被确诊后应该及时采用已知的有效的药物，如早期使用螺内酯、噻嗪类利尿剂是充血性心力衰竭患者的重要考虑因素。

3.2 未来进展

最新研究还发现肌肉生长抑制素对两者治疗有效[7]：Michel R Hoenig通过从心脏恶病质，胰岛素抵抗的机理中出发，发现一种对早期心力衰竭和骨质疏松症的协同治疗有效的药物——肌肉生长抑制素。它是一种典型的骨骼肌质量的负调控因子，这种药物能够有效提高骨骼肌的强劲程度。由于骨骼肌的损失也可导致会导致患者体内的胰岛素产生抗性，并且引发患者的骨质疏松症，这种肌肉生长抑制素可以通过相关蛋白质调节作用减缓这些症状，并且可以用于治疗心力衰竭患者骨质疏松症的一些后遗症。将来有望用于心力衰竭患者骨质疏松症的临床治疗。当然，以上治疗措施的效果会与每个患者个体的具体情况有关。

通过上述资料表明，充血性心力衰竭和骨质疏松是普遍的、具有共同的风险因素的严重病症，目前国内外对其相关性研究已有初步结果，期望更多的临床及基础试验为我们提供新的研究思路，早诊断、早治疗、提高心衰及骨质疏松患者预后。

[1] Aung K,Htay T.Thiazide diuretics and the risk of hip fracture. Cochrane Database Syst Rev,2011,(10):CD005185.T..

[2] Schuiling KD,Robinia K,Nye R.Osteoporosis update.J Midwifery Wom Health,2011,6:615–27.

[3] Michel R.Hoenig.Hypothesis: Myostatin is a mediator of cardiac cachexia .International Journal of Cardiology 124,2010,131–133.

[4] Sennerby U,Farahmand B,Ahlbom A,et al.Cardiovascular diseases and future risk of hip fracture in women.[J].Osteoporos Int,2007,18(10):1355-1362.

[5] Takimoto E,Kass DA.Role of oxidative stress in cardiac hypertrophy and remodeling.Hypertension,2007,49(2):241–8.

[6] Thompson B,Towler DA.Arterial calcification and bone physiology: role of the bone-vascular axis.Nat Rev Endocrinol,2012,8:529–43.

[7] Laura Carbone,Petra Buzkova .Hip fractures and heart failure: findings from the Cardiovascular Health Study.Eur Heart J,2010,31(1):77-84.

本文编辑：吴玲丽

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ISSN.2095-8242.2017.018.3550.02