3例子宫体原发性非霍奇金淋巴瘤的临床病理观察

余燕青，熊一峰，梅金红

(南昌大学第一附属医院病理科，江西南昌 330000)

3例子宫体原发性非霍奇金淋巴瘤的临床病理观察

余燕青，熊一峰，梅金红△

(南昌大学第一附属医院病理科，江西南昌 330000)

目的 探讨3例原发于子宫体非霍奇金淋巴瘤(NHL)临床病理特点。方法 收集3例原发于子宫体NHL的临床病理资料,采用免疫组织化学方法标记肿瘤细胞,按最新WHO淋巴造血组织肿瘤分类进行组织学分型，并与子宫其他疾病进行鉴别诊断。结果 3个病例均以异常阴道排液或出血为首发症状就诊，临床及病理都误诊为子宫常见疾病。子宫标本组织病理显示：病例1肿瘤细胞表达CD3、CD56及TiA-1等抗原，且EBV病毒表达阳性，支持NK/T细胞淋巴瘤的诊断。病例2和病例3肿瘤细胞表达B细胞特异抗原标记CD20等，肿瘤细胞体积为淋巴细胞的3倍，增殖指数高，支持弥漫性大B细胞淋巴瘤的诊断。结论 3例病例镜下肿瘤细胞似淋巴细胞样，弥漫浸润子宫内膜及肌壁间，与子宫内膜间质肉瘤等难以鉴别，需借助免疫组织化学方法进行确诊及鉴别诊断。

淋巴瘤，非霍奇金；子宫肌层；子宫内膜；子宫肿瘤；病例报告；免疫组织化学

原发于女性生殖系统的结外淋巴瘤(primary female genital system lymphoma,PFGSL)非常罕见，据统计占女性恶性淋巴瘤的0.15%[1]。其中以卵巢多发，发生于子宫体的非霍奇金淋巴瘤(NHL)非常少见[2-4]。子宫体淋巴瘤临床表现与子宫内膜癌、子宫内膜间质肿瘤及宫颈癌等相似，且B超检查难以区分这些肿瘤,故极易误诊。在活检或术中送检标本中，苏木素-伊红(HE)染色下肿瘤细胞分布及形态并无特异性，与子宫内膜间质肿瘤非常相似，仅凭HE形态无法确诊，且子宫内膜间质肿瘤较淋巴瘤多发，故病理医师常考虑子宫内膜间质肿瘤,难以想到淋巴瘤的诊断，经常在手术切除子宫大体标本后行免疫组织化学检查才得以确诊。本文报道3例原发于子宫体的NHL,1例为结外结外NK/T细胞淋巴瘤,2例为弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)，并复习有关文献,探讨其临床病理特征、诊断与鉴别诊断等，进一步为临床病理提供了有价值的诊断及鉴别资料。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集本院2007至2016年间3例原发于子宫体NHL，发病年龄20～80岁。

1.1.1 病例1 女，36岁，已婚，孕2产2，剖宫产史1次。因阴道异常排液1个月余，伴轻微下腹压痛，于当地医院检查，B超示：(1)宫腔内液性暗区，考虑积血，建议复查；(2)双侧附件未见明显异常。后行刮宫术送检宫内组织，当地病理活检结果显示宫腔恶性肿瘤，考虑：(1)子宫内膜间质肉瘤；(2)透明细胞癌；(3)转移性腺癌。为进一步诊治转入本院，病理会诊考虑子宫内膜间质细胞肿瘤，故行手术切除子宫及双侧附件及大网膜。术中见子宫前位，子宫均匀性增大如孕5个月大小，形态尚规则，活动度差，双侧附件外观无明显异常，大网膜细颗粒样结节。术中送血性腹水，腹水病理回报示： (1)腹水中发现大量非上皮恶性肿瘤细胞；(2)考虑为非霍奇金型恶性淋巴瘤细胞。检查见大量弥漫分布的异型幼稚淋巴细胞，核形不规则，明显增大、深染，部分核边缘切迹或凹陷，偶见凸起，见图1。

1.1.2 病例2 女，45岁，孕2产1，乙型肝炎病史20余年，既往有宫外孕史。因阴道不规则出血2个月余，量少。门诊拟“子宫平滑肌瘤”收治入院。专科情况：外阴已婚已产式，阴道通畅，阴道内可见10 cm×9 cm×9 cm暗红色坏死样组织，宫颈暴露不清，子宫前位，触诊不清。B超示宫颈处异常回声，考虑占位，建议结合其他检查；子宫肌层异常回声，考虑肌瘤，不排外宫颈占位累及所致。腹腔镜探查可见子宫前位，约17 cm×15 cm×15 cm，均匀性增大，表面多处紫蓝色斑块；双侧输卵管充血，左侧卵巢稍大，见子宫内膜异位样囊肿，直径2 cm，右侧卵巢正常大小。盆腔腹膜充血、水肿。经阴道检查，阴道内肿瘤约10 cm×7 cm×7 cm，与宫颈关系密切。取部分阴道内肿瘤送检术中冰冻，术中诊断首先考虑子宫内膜间质来源病变，富于细胞性平滑肌瘤不能完全除外，最终结果待石蜡切片及免疫组织化学检查。遂行全子宫+双侧输卵管+左侧卵巢切除术。

图1 病例1细胞涂片 (瑞氏-吉姆萨染色，×1 000)

1.1.3 病例3 女，79岁，孕8产6，人流2次。因绝经后阴道流液3个月余在诊断为“子宫内膜癌”收治入院。B超示子宫内膜异常改变，性质待定。双侧附件区未见异常改变。于全身麻醉下行腹腔镜手术，术中见子宫前位，增大约6 cm×5 cm×5 cm，子宫前壁固定于膀胱后壁，形态尚规则，活动度可。子宫后壁可见1个大小3 cm×4 cm圆形赘生物，表面呈灰白色，质中，未见包膜，宫腔内膜增厚。双侧卵巢萎缩，输卵管粘连于卵巢表面。取宫腔赘生物送检术中冰冻，术中诊断小圆细胞恶性肿瘤，具体分型待石蜡及免疫组织化学检查。遂行全子宫切除+双侧附件切除术。

1.2 方法 标本经4%中性甲醛固定,常规脱水,石蜡包埋,常规HE染色,光镜观察。免疫组织化学采用SP法。本文所用抗体及试剂(CD3、CD4、CD20、CD79a、TiA-1、CD56、CK、CD10、SMA、Bcl-2、mum-1、DES、Ki-67等抗体)均购自福州迈新生物技术有限公司。

2 结 果

2.1 巨检 3个大体标本均可见子宫体积增大，其中病例1子宫明显增大，大小约18.0 cm×12.0 cm×9.0 cm，宫腔深度10.0 cm，内膜光滑，厚度不足0.1 cm，肌壁弥漫增厚，厚3.0～4.0 cm，肌壁见多切面切开，切面灰白色，均质状，质韧性，未见明显肿块；宫颈未见明显异常；双侧附件均有增大，卵巢大小约5.0 cm×2.5 cm×2.0 cm，切面灰白，质韧，输卵管直径达1.0 cm。病例2腹腔镜术后送检破碎子宫，大小共20.5 cm×18.5 cm×2.5 cm，部分区见子宫内膜，厚0.1 cm，肌壁增厚，未见明显肿块；另见较多游离条索状及结节状组织，切面灰白灰红，质嫩；附件未见明显异常。病例3见子宫轻度增大，大小7.0 cm×6.5 cm×3.0 cm，宫深4.0 cm，内膜厚0.1 cm，宫腔后壁见一突起，大小4.6 cm×3.7 cm×2.0 cm，切面灰白，质嫩。肌壁厚1.7 cm，肌壁间未见明显肿块。宫颈及附件未见明显异常。

2.2 镜检 病例1：镜下肿瘤细胞弥漫片状分布，浸润内膜及肌壁间，肿瘤细胞体积中等偏小，细胞质少，核形多样，呈圆形、多边形或不规则形，并可见曲折核，染色质凝集，核分裂多见(图2、3)。宫颈、双侧附件及双侧宫旁均可见肿瘤细胞累及(图4、5)。病例2及病例3：镜下肿瘤细胞均呈弥漫片状分布，细胞中等偏大，可见少许红染细胞质，细胞核圆形或不规则形，胞界不清，核分裂易见，局灶瘤组织间可见残存的子宫内膜腺体，瘤细胞向肌壁间浸润性生长(图6、7)。

图2 病例1子宫内膜组织(HE,×200)图3病例1肿瘤细胞形态(HE,×400)图4 病例1宫颈组织(HE,×100)

图5 病例1输卵管组织(HE,×100)图6 病例2肿瘤细胞形态(HE,×400)图7 病例2子宫内膜组织(HE,×200)

表1 3例患者肿瘤细胞免疫标记物表达情况

+：该项免疫组织化学指标表达阳性；-：该项免疫组织化学指标表达阴性；/：未行该项免疫组织化学检查。

图8 病例1CD3表达情况(SP法,×200)图9 病例1CD56表达情况(SP法,×200)图10 病例1Ki-67表达情况(SP法,×200)

图11 病例1EBER表达情况(原位杂交法,×200) 图12 病例2免疫组织化学CD20胞膜弥漫阳性(SP法,×200) 图13 病例2Ki-67表达情况(SP法,×200)

2.3 免疫表型 经免疫组织化学染色标记，观察细胞核、细胞膜或细胞核是否被染成棕色或棕黄色，从而判断有无阳性结果。3例均可见肿瘤细胞内有棕黄色颗粒出现。如表1所示，病例1表达T细胞、NK细胞特异抗原及细胞毒性蛋白，如CD3(+)(图8)、CD4(+)、CD56(+)(图9)、TIA-1(+)、GrB(+)，KI-67增殖指数达80%(图10)，原位杂交技术示EBV病毒表达阳性(图11)。病例2及病例3肿瘤细胞弥漫表达B细胞特异抗原，如CD20(+)(图12)、CD79a(+)，Ki-67增殖指数高达90%，(图13)，且表达Bcl-2。其他指标如CK、EMA、Des、NSE、SMA、MPO等均为阴性。

2.4 病理诊断 病例1诊断为子宫结外NK/T细胞淋巴瘤，浸润内膜及肌壁全层，宫颈、双侧附件、双侧宫旁及另送大网膜均可见肿瘤累及。病例2及病例3诊断为高级别B细胞淋巴瘤，考虑DLBCL。附件均未见病变累及。

3 讨 论

3.1 临床特征 淋巴瘤是淋巴结或结外部位淋巴组织发生的恶性肿瘤，结外部位淋巴瘤主要发生在胃肠道、肝、脾及骨骼。女性生殖道淋巴瘤非常少见,占结外NHL的2%[5]。淋巴瘤可发生于卵巢、宫颈阴道部、外阴、子宫体,文献报道以卵巢为多见，子宫体报道较少，其中以DLBCL多见，约占50%[6]，发病年龄20～80岁。对于结外NK/T细胞淋巴瘤的报道，国内外总数小于10例[7-9]，极其罕见。

子宫淋巴瘤临床表现无特异性,多为阴道不规则出血，临床易诊断为子宫内膜间质肿瘤或子宫内膜样腺癌。目前，生殖道原发性淋巴瘤诊断主要有以下几条标准：(1)以生殖系统病变为主要表现，且为首发症状，可累及邻近生殖器官或淋巴结； (2)外周血检查无白血病证据；(3)若远方部位出现复发性淋巴瘤，需与原发淋巴瘤相隔6 个月以上； (4)无淋巴瘤病史。本文3例患者均以阴道不规则分泌物或出血为首发症状，无白血病及淋巴瘤病史。支持原发性淋巴瘤的诊断。

3.2 病理学特征 NK/T细胞淋巴瘤的诊断依赖于T细胞及NK细胞标记物的表达，且EBV病毒检测为阳性。有报道几乎所有的NK/T细胞淋巴瘤均与EBV病毒有关，最近国际PTCL项目研究中，EBV阳性是必不可少的诊断标准[10]。本例Ki-67增殖指数较高，有研究表明Ki-67增殖指数较高(≥65%)与预后较差相关[11]。其中病例2及病例3肿瘤细胞免疫组织化学表达B细胞标记，Ki-67增殖指数较高(达90%)，提示为高增殖活性B细胞淋巴瘤。需与Burkitt淋巴瘤鉴别，但Burkitt淋巴瘤好发于儿童，肿瘤细胞较为一致，中等大小，细胞核拥挤并镶嵌排列，有胞质边界，胞质嗜碱性，Ki-67增殖指数大于99%。主要表达CD10、Bcl-6等生发中心标记，不表达Bcl-2。本文病例2及病例3镜下肿瘤细胞体积较大，弥漫表达Bcl-2、mum-1。且病例3中CD10阴性，均提示不太可能是Burkitt淋巴瘤，DLBCL的诊断是成立的。DLBCL的Ki-67增殖指数可以较高(大于80%)，提示可能与不良预后相关。

3.3 鉴别诊断 子宫原发性淋巴瘤远较子宫内膜间质肿瘤少见，且均可为小圆细胞弥漫浸润子宫，仅凭光镜下HE形态很难做出正确诊断。故前两个病例临床及病理早期都误诊为子宫内膜间质肿瘤。大体标本切除后经多项免疫组织化学检查才确诊为淋巴瘤，所以在鉴别这类肿瘤时免疫组织化学起着非常重要的作用。需与子宫原发性淋巴瘤鉴别的肿瘤较多，本文列举以下几个容易误诊的疾病。

3.3.1 子宫内膜间质肉瘤 大体为肌层弥漫增厚，可没有明显肿块，橘黄色，质软。镜下瘤细胞卵圆形，细胞质少，弥漫分布，有特征性小螺旋动脉。免疫组织化学主要表达CD10，局灶Des阳性，不表达B细胞和T细胞等淋巴细胞标记。

3.3.2 粒细胞肉瘤 发生于子宫也罕见，主要由原始髓细胞及不同分化阶段的髓系细胞组成，其中可存在不成熟嗜酸性粒细胞及分叶核细胞，肿瘤细胞弥漫分布，单行列兵式排列。可伴有急性白血病的血液和骨髓改变。免疫组织化学主要表达CD68、MPO、CD117、CD34等粒细胞标记，不表达B细胞和T细胞标记。

3.3.3 组织细胞肉瘤 细胞体积大，黏附性差，细胞圆形、卵圆形或梭形，细胞质丰富嗜酸性，背景有各种炎细胞。表达溶酶体，CD68，不表达B细胞和T细胞标记。

3.3.4 原始神经外胚叶肿瘤(PNET) 肿瘤细胞体积小，排列密集，局灶可见形成假菊形团结构。免疫组织化学表达神经内分泌指标，不表达淋巴细胞标记。

3.4 治疗与预后 女性生殖道NHL的治疗方法完全不同于生殖系统其他肿瘤。且原发性子宫淋巴瘤恶性程度极高、发展快、预后差。故早期诊断及早期治疗非常重要。治疗一般以手术及化疗为主，手术尽可能完全切除病灶，手术也可以明确病理类型和临床分期，利于术后放化疗。可根据临床分期、病理类型、年龄、全身状况、生育要求来制定具体治疗方案[12]，包括 (1)手术治疗：可行全子宫+双附件及大网膜切除及腹膜后淋巴结清扫术。(2)化疗：术后辅以化疗，以CHOP或利妥昔单抗联合环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松(R-CHOP)方案疗效较好。目前，对于DLBCL的一线治疗以R-CHOP方案为主。(3)放疗：淋巴瘤对放疗较敏感，术后放疗可以减少复发率，延长生存时间。但是不同文献对放疗、化疗的疗效评价不一。远期预后不佳的患者可考虑行自体造血干细胞移植,异体干细胞移植虽有效但存在很高的移植相关病死率[13]。

NK/T细胞淋巴瘤更为少见且预后差，术后积极采用免疫化疗和(或)放疗能明显延长患者生存期。本例NK/T细胞淋巴瘤患者采用培门冬酶、吉西他滨、奥沙利铂联合化疗，已行6个疗程的化疗，取得了较好的治疗效果，目前患者症状、盆腔积液及腹膜后淋巴结肿大等均有改善，生活质量明显提高。两例DLBCL因患者就诊时病情较重，家属已放弃治疗。原发性子宫淋巴瘤如果在早期得到正确诊断，预后则明显优于妇科其他类型的恶性肿瘤。子宫内膜间质肿瘤治疗以手术为主，术后给予激素治疗，化疗作用很有限。因此临床医师应高度重视其病理及免疫组织化学结果，早期明确淋巴瘤诊断、病理类型及分期，使患者得到及时准确的治疗。

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The clinical and pathological diagnosis of three cases of uterine corpus primary NHL

YuYanqing，XiongYifeng，MeiJinhong△

(DepartmentofPathology，theFirstAffiliatedHospitalofNanchangUniversity,Nanchang,Jiangxi330000,China)

Objective To discuss pathological features of three cases of uterine primary NHL(non Hodgkin′s lymphoma).Methods The clinical and pathological data of 3 cases of NHL were collected.Immunohistochemical method was used to label the tumor cells.Their histological types were classified by the latest WHO Classification of Tumors of Haematopoietic and Lymphoid Tissues，and then differential diagnosis with other uterus diseases was offered.Results Three cases were presented with abnormal vaginal bleeding or ejecting as the first symptom,which was easily misdiagnosed as common diseases of the uterus in preliminary clinical and pathological diagnosis.Histopathology of general uterus specimens demonstrated that case one expressed CD3,CD56,TiA-1 and so on，and detected EBV virus cells expression,which supported the diagnosis of NK/T cell lymphoma.Another two cases expressed B cell-specific markers(CD20) and so on,and these tumor cells volume was 3 times larger than that of lymphocyte.These tumor cells had high proliferation index and supported diffuse large B-cell lymphoma diagnosis.Conclusion The tumor cells are like lymphocytes.We infiltrate endometria and myometrium,which is difficult to identify from endometria stromal sarcoma and other tumors,and need to use immunohistochemistry(IHC) for definitive diagnosis and differential diagnosis.

lymphoma,non-Hodgkin;myometrium;endometrium;uterine neoplasms;case reports；immunohistochemistry

·临床研究

10.3969/j.issn.1671-8348.2017.14.019

余燕青(1986-)，主治医师，硕士，主要从事肝硬化病理方面研究。△

，E-mail:jhdoctor@126.com。

R364.7

A

1671-8348(2017)14-1927-04

2016-11-15

2017-01-22)