TRIM蛋白家族调节NF-κB信号通路的研究进展①

金 争 李 冬 闫东梅 朱 迅

(吉林大学基础医学院免疫学系，长春130021)

·专题综述·

TRIM蛋白家族调节NF-κB信号通路的研究进展①

金 争 李 冬 闫东梅 朱 迅

(吉林大学基础医学院免疫学系，长春130021)

核因子-κB(Nuclear factor-kappa B，NF-κB)作为重要的核转录因子参与调节机体的免疫应答，一旦其调节发生异常将会导致免疫疾病、神经退行性病变、新陈代谢疾病、肿瘤等。磷酸化、泛素化等转录后修饰可调节NF-κB信号通路。E3泛素连接酶在泛素化的过程中起重要作用[1]。TRIM(Tripartite motif)蛋白是E3泛素连接酶中RING家族成员，由RING、B-Box、Coil-coiled和C端结构域构成[2]。已有研究证明在感染等病理条件下，TRIM蛋白能调节固有免疫应答[3]。最近研究表明，TRIM作为泛素连接酶调节NF-κB信号通路[4]。我们将对TRIM家族蛋白调节NF-κB信号通路及其在免疫疾病中的研究进展做简要综述。

1 TRIM蛋白家族

近年来，随着对TRIM蛋白家族研究的不断深入，TRIM蛋白的重要性也越来越突出。TRIM蛋白属于E3泛素连接酶中RING家族，所有的哺乳动物都表达TRIM蛋白，人类大约表达60种TRIM蛋白及8种TRIM样蛋白，小鼠表达64种TRIM蛋白，蠕虫和苍蝇只表达10～20种TRIM蛋白[3]。TRIM蛋白家族最显著的特点是具有三结构域(Tripartite-motif domain)结构，从N端到C端依次是一个锌指结构域(RING domain)、一个或两个B-Box结构域(B-Box domain)、一个卷曲螺旋结构域(Coiled-coil domain)和C端的非特异性的结构域(C-terminal domain)，故TRIM蛋白也被称为RBCC蛋白[5]。大多数研究认为，RING结构域能特异性结合E2泛素结合酶，从而发挥E3泛素连接酶的作用[6,7]。也有研究表明，RING结构域在蛋白相互作用中也有一定作用，可能参与NF-κB信号通路的调节[6,8]。现有的研究对B-Box结构与功能的了解十分有限，TRIM蛋白中的B-Box被证实与自身免疫疾病有关。B-Box在结构上与RING类似，有人认为它也可以作为E2的结合位点发挥E3泛素连接酶的作用，如TRIM16缺少RING结构域，在体外实验中仍发挥E3泛素连接酶的作用[9]。Coiled-coil结构域主要参与同源二聚体的相互作用和低聚反应[10-12]，促进大分子复合物的形成，影响蛋白的亚细胞定位[12]，并且异源二聚体的形成使卷曲螺旋结构域的功能更加多元化[5]。

TRIM蛋白有多种表达形式，细胞质、细胞核中均有表达。表达的部位大多数与明确定义的亚细胞结构如内质网、高尔基体无关，而是表达于其他亚细胞区域[12,13]，如TRIM19表达于核体，参与转录的调节[14,15]。

TRIM蛋白因有RING结构而被归为E3泛素连接酶的RING家族，在泛素化中发挥作用[3]。泛素化是泛素分子以共价键结合特异性目的蛋白的赖氨酸残基，发生转录后修饰的过程[16]。泛素活化酶(E1)、泛素交联酶(E2)、泛素连接酶(E3)是泛素化的重要组成部分，其中E3的作用是将E2与目的蛋白连接[16]。最初，泛素化被认为是蛋白酶降解的一种机制，随着研究的深入，人们发现泛素化也可以调节其他的细胞过程，如转录、蛋白质的运输[16]。泛素化参与了许多病理过程，如肿瘤、炎症及自身免疫紊乱[17-19]。TRIM蛋白作为泛素连接酶参与抗病毒和调节免疫相关信号通路的过程。但是，TRIM蛋白家族所有成员是否都具有泛素连接酶作用并未得到证实[20]。

2 TRIM家族蛋白对NF-κB信号通路的调节

NF-κB信号通路和TRIM蛋白之间存在相互作用。有研究表明，NF-κB信号通路能调节TRIM家族蛋白的表达，TRIM家族蛋白也能双向调节NF-κB信号通路。如肿瘤坏死因子(Tumor necrosis factor alpha，TNF-α)介导的NF-κB信号通路活化能上调TRIM9、TRIM21、TRIM62的表达，而这些TRIM蛋白反过来又可对NF-κB信号通路产生正向或负向调节[2,21,22]，见表1。

3 TRIM家族蛋白调节NF-κB信号通路的机制

NF-κB是一个转录因子蛋白家族，包括5个亚单位：RelA(p65)、RelB、c-Rel、p50和p52。NF-κB分为经典通路和非经典通路两大部分，二者既相互影响又相互独立。经典通路中，TNF-α、脂多糖(LPS)、IL-1等通过受体将信号传递至细胞内，接头蛋白MyD88(Myeloid differentiation primary response gene 88)招募TRAF6(TNF receptor associated factor 6)，后者通过自身泛素化形成一个包括在内IKK(Inhibitor of nuclear factor kappa-B kinase)复合物激酶(TAK1、TAB2/3)的复合物，复合物中的TAK1能激活IKK复合物(IKK-α、IKK-β、NEMO)，IKK复合物被激活后，作用于NF-κB抑制物IκBα(Inhibitor of NF-κB)，使之磷酸化，进而发生泛素化修饰并通过蛋白酶体通路降解，从而释放核因子p65/RelA和p50/52复合物入核，结合相应的DNA位点，调控相关基因转录[23]。在非经典通路中，CD40L(肿瘤坏死因子相关激活蛋白)、B细胞激活因子(BAFF/Blys)、LT-β(Lymphotoxin-β)等刺激下，TRAF3、TRAF2被招募与受体形成复合物，TRAF2的RING结构使TRAF3发生多聚泛素化，复合物降解，NIK(NF-κB-inducing kinase)被激活，促进IKK-α的磷酸化，被激活的NIK和IKK-α 一起磷酸化p100并加工成p52，使p52/RelB复合物活化，启动NF-κB非经典通路[24,25]。近年来大量的研究证实，RIG-Ⅰ(Retinoic acid inducible gene Ⅰ)也可激活NF-κB信号通路。RIG-Ⅰ能够识别病毒的RNA组分，并通过自身的CARD(Anino-terminal caspase recruitment domain)与下游信号分子MAVS(Mitochondrial antiviral signaling proteinprovided)的CARD相互作用来传递信号，MAVS含有两个TRAF6结合模序,能够与TRAF6结合，激活细胞转录因子NF-κB，使其进入细胞核内，结合相应的DNA序列，增强机体抵抗病毒的能力[26]。TRIF(TIR-domain-containing adaptor inducing interferon-β)及RIP1(Receptor-interacting protein 1)也可介导NF-κB信号通路。在LPS等刺激下，Toll样受体招募TRIF，RIP1结合于TRIF C端，并通过同型DD结构域与TRADD(TNF receptor associated death domain protein)结合，TRADD连接E3泛素连接酶，使RIP1发生K63位多聚泛素化修饰，泛素化的RIP1被TAB2/TAB3识别，并由此激活TAK1，从而激活NF-κB信号通路[27]。TRIM家族蛋白可结合以上通路中的多个靶点，正向或负向调节NF-κB信号通路，从而调节各种生理或病理活动，见图1。

表1 TRIM家族蛋白对NF-κB信号通路的调节

图1 NF-κB信号通路Fig.1 NF-κB signaling pathways

3.1TRIM家族蛋白对TRAF6调节 TRAF6蛋白属于TRAF家族，能介导多种信号通路，其中包括NF-κB信号通路。在LPS等刺激物激活的NF-κB信号通路中，TRAF6通过自身泛素化而活化IKK激酶TAK1，调节NF-κB信号通路[28]。TRIM12c是TRIM5样蛋白，在巨噬细胞和树突状细胞中，能结合TRAF6，促进其泛素化，激活TAK1，正向调节NF-κB信号通路[29]。人巨细胞病毒与TRIM23结合，后者促进 TRAF6的自身泛素化，从而实现对 NF-κB信号通路的正向调节[30]。TFG(TPK-fused gene)能作用于TRAF6，激活NF-κB。在TLR3(Toll-like receptor 3)介导的信号通路中，TRIM68通过结合TFG抑制TRAF6激活，负向调节NF-κB信号通路[31]。在巨噬细胞中，TRIM38结合TRAF6，对其进行K48位的多聚泛素化修饰，促进TRAF6蛋白酶体通路的降解，抑制TLR(Toll-like receptor)介导的NF-κB信号通路[32]。

3.2TRIM家族蛋白对IKK复合物激酶的调节 IKK复合物激酶(TAK1、TAB2/3)对IKK复合物的激活至关重要。在IL-1β、TNF-α等介导的NF-κB信号通路中，TRIM8结合TAK1，介导其K63位的多聚泛素化，激活TAK1，正向调节NF-κB信号通路[33]。TRIM30α结合TAB2-TAB3-TAK1复合物，促进TAB2-TAB3的降解，抑制TLRs介导的NF-κB信号通路的激活[34]。TRIM22能激活人巨噬细胞中的NF-κB信号通路，但其机制不清[35,36]。也有研究发现TRIM22通过RING结构域降解TAB2，负向调节TRAF6介导的NF-κB信号通路[36]。最近研究显示，TRIM38作为E3泛素连接酶促进TAB2/3的溶酶体降解，抑制TNF-α和IL-1β介导的NF-κB信号通路[37]。

3.3TRIM家族蛋白对IKK复合物的调节 IKK复合物能激活IκB，使其降解，解除IκB对NF-κB的抑制作用。TRIM23不仅能通过TRAF6调节NF-κB信号通路，还可通过调节IKK复合物影响NF-κB信号通路。有研究证明在抗病毒的免疫应答中，TRIM23作为E3泛素连接酶介导NEMO(IKKγ)的K27位多聚泛素化，激活下游通路，正向调节NF-κB通路[38]。TRIM13是内质网上的E3泛素连接酶，能通过抑制NEMO泛素化，抑制NF-κB信号通路[39]。NEDD8(Neural precursor cell-expressed developm-entally downregulated 8)分子是一类结构上与泛素相似的分子，参与蛋白质翻译后修饰，这一过程被称为Neddylation。在消化道肿瘤的研究中，NEDD8能特异性结合并修饰NEMO，抑制NEMO的活化，从而抑制NF-κB信号通路。TRIM40结合NEDD8，增强NEDD8对NEMO的抑制作用，从而负向调节NF-κB信号通路。进一步研究发现，TRIM40在正常胃肠道上皮细胞中高表达，在胃肠道的炎症和肿瘤中低表达[40]。TRIM68不仅能通过结合TFG抑制TRAF6激活，也可通过结合TFG 抑制NEMO的激活，从而抑制NF-κB信号通路[31]。在感染HTLV1(Human T-lymphotropic virus 1)的细胞中，Tax蛋白使IKK-β持续磷酸化，激活NF-κB信号通路，促进细胞增殖。TRIM21抑制Tax蛋白的表达，介导寡聚泛素化使IKK-β发生自噬降解，从而抑制NF-κB信号通路[41]。TRIM27结合IKK复合物，抑制后者的激活，负向调节TNF、IL-1、TLR3及病毒感染激活的NF-κB信号通路[42]。

3.4TRIM家族蛋白对IκB的调节 在静息状态下，IκB与NF-κB结合，抑制NF-κB信号通路。TRIM20，也称为MEFV(Mediterranean fever)蛋白，是Caspase-1的靶蛋白，其N端结构域结合IκBα，促进钙蛋白酶介导的IκBα的降解，从而正向调节NF-κB信号通路[43]。TRIM9结合β-TrCP(E3泛素连接酶复合物)，阻止β-TrCP与IκBα结合，并防止β-TrCP降解，负向调节NF-κB信号通路[44]。

3.5TRIM家族蛋白对NF-κB转录的调节 TRIM家族蛋白对NF-κB也有一定的调节作用。TRIM19，又称PML(Promyelocytic leukemia)蛋白，其C端结构域能结合RelA和p65，阻止RelA和p65与同源增强子的结合，抑制NF-κB信号通路[45]。PIAS3(Protein inhibitor of activated STAT 3)可作为SUMO(Small ubiquitin-like modifier)的E3连接酶，通过加强SUMO与NF-κB的结合促进NF-κB的SUMO化修饰，使p65从细胞核转移至细胞质，抑制NF-κB信号通路。TRIM8不仅能通过TAK1激活NF-κB，同时它也是一个核蛋白，在核内通过抑制PIAS3，促进p65从细胞质转移至细胞核，正向调节NF-κB信号通路[46]。TRIM20的N端结构域不仅能结合IκBα，还能结合p65，促进p65入核，正向调节NF-κB信号通路[43]。

3.6TRIM家族蛋白对NF-κB信号通路其他分子的调节 除上述分子外，TRIM家族蛋白还通过其他分子调节NF-κB信号通路。仙人掌素(Cactin)是NF-κB的抑制剂，在TNF-α介导的NF-κB信号通路中，TRIM39通过增强仙人掌素的稳定性，间接负向调节NF-κB信号通路[47]。非小细胞肺癌中，TRIM44通过上调CXCL16(C-X-C chemokine ligand 16)和MMP9(Matrix metallopeptidase 9)激活NF-κB信号通路，促进非小细胞肺癌的发展，但其机制不清[48]。另有研究表明，在抗病毒感染中，TRIM44通过B-Box结合MAVS，阻止MAVS的K48位多聚泛素化修饰，避免其降解，增强了稳定性，正向调节NF-κB信号通路[49]。ECSIT(Evolutionarily conserved signaling intermediate in Toll pathways)是RLR信号通路中的关键分子，TRIM59结合并抑制ECSIT的激活，抑制RIG-Ⅰ介导的NF-κB信号通路[50]。 TRIM25羧基末端的SYBR结构域结合于RIG-Ⅰ N端的CARD结构域，促进了CARD结构域K63位的泛素化修饰，正向调节NF-κB信号通路[51]。通过调节RIG-Ⅰ多聚泛素化正向调节NF-κB信号通路。TRIM4也是通过对RIG-Ⅰ进行K63位的泛素化修饰，正向调节NF-κB信号通路[52]。TRIM1、TRIM62和TRIM32正向调节NF-κB信号通路，TRIM45负向调节NF-κB信号通路，但其机制尚不十分明确[53，54]。以上研究表明，在生理或病理情况下，TRIM家族蛋白对NF-κB信号通路的调节具有重要意义。

4 展望

TRIM家族蛋白对NF-κB信号通路的调节在炎症、细胞信号通路中起重要作用。对于许多疾病，如肿瘤、炎症、自身免疫病，NK-κB是有效的药物作用靶点[55,56]。但是目前针对NF-κB的非选择性或完全性抑制存在一定的局限性及副作用。非甾体类抗炎药最早应用于炎症的治疗中，阿司匹林和水杨酸钠通过作用于IKK-β上三磷酸腺苷(ATP)的结合位点抑制NF-κB信号通路[57]，但其可引发严重的超敏反应[58]。糖皮质激素类药物用于过敏及自身免疫病，是利用其对NF-κB信号通路的抑制作用[59]，而随之而来的是肝、肌肉等葡萄糖不耐受疾病[60]。硼替佐米是蛋白酶体抑制剂，能阻断IκBα的降解，抑制NF-κB，目前已成功应用于血液肿瘤的治疗[61,62]，但在实体瘤中应用十分有限。TRIM家族蛋白能适度调节NF-κB信号通路，在特定的生理病理条件下，可以形成高级结构作为信号转导体，因此可以作为一个有效的作用靶点，为临床许多与NF-κB信号通路异常有关疾病的治疗提供新思路。

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[收稿2017-10-27 修回2017-12-20]

(编辑 许四平)

10.3969/j.issn.1000-484X.2017.06.025

①本文受国家自然科学基金(81571530)资助。

金 争(1992年-)，女，在读硕士，主要从事肿瘤免疫相关研究，E-mail:jzjinzhengjz@163.com。

及指导教师：闫东梅(1978年-)，女，博士，副教授，硕士生导师，主要从事细胞免疫相关研究，E-mail:dmyan@jlu.edu.cn。 朱 迅(1958年-)，男，博士，教授，博士生导师，主要从事分子免疫与肿瘤免疫相关研究，E-mail:zxunzhux@vip.sohu.com。

R292.9

A

1000-484X(2017)06-0924-06