贝伐珠单抗联合紫杉醇脂质体对老年晚期胃癌患者血清CEA、CA199、MMP-2及MMP-9水平的影响

张 瑾 刘艳屏

(湖北省肿瘤医院药学部，湖北 武汉 430079)

目前临床上对不适用手术治疗的胃癌患者主要采取化疗治疗，通过联合不同化疗药物杀伤癌细胞，虽然能够在一定程度上延长患者的生存期，但是长期化疗可引发较多的不良反应，患者的生活质量受到严重的影响，并带来较大的经济负担〔1～3〕。贝伐珠单抗是近年来新开发的一种分子靶向抗肿瘤药物，应用于恶性肿瘤的治疗，取得了一定的疗效〔4〕，但其单独应用仍有部分患者效果不佳，故多与其他化疗药物联合治疗。有研究显示，紫杉醇联合地西他滨治疗晚期胃癌具有较好的疗效〔5〕，但紫杉醇联合贝伐珠单抗治疗晚期胃癌的相关研究较少。本研究旨在探讨贝伐珠单抗联合紫杉醇脂质体治疗老年晚期胃癌患者的临床疗效及对血清癌胚抗原(CEA)、肿瘤标志物CA199、基质金属蛋白酶(MMP)-2、MMP-9水平的影响。

1 资料与方法

1.1临床资料 选择2016年7月至2017年6月湖北省肿瘤医院收治的晚期胃癌老年患者68例为研究对象。纳入标准：(1)经细胞学及病理学诊断为胃癌〔6〕，TNM分期为Ⅲb期和Ⅳ期；(2)自愿参与本次研究，并签署知情同意书；(3)患者预计生存期在3个月以上。排除标准：(1)伴有其他恶性肿瘤者；(2)伴有肝肾功能障碍者；(3)伴有心血管疾病者；(4)不能耐受化疗者；(5)对贝伐珠单抗或紫杉醇脂质体存在禁忌证者。68例患者采用随机数字表法分为治疗组(n=34)与对照组(n=34)。治疗组男23例，女11例，年龄60～72岁，平均(68.85±5.13)岁；病程1～3年，平均(1.67±0.51)年；TNM 分期：Ⅲb期25 例，Ⅳ期9 例；未分化癌3例，低分化癌19例，中分化癌10例，高分化癌2例；转移其他脏器22例，无转移12例。对照组男27例，女7例，年龄60～75岁，平均(67.48±4.71)岁；病程1～4年，平均(1.81±0.56)年；TNM 分期：Ⅲb期22例，Ⅳ期12例；未分化癌4例，低分化癌20例，中分化癌9例，高分化癌1例；转移其他脏器25例，无转移9例。两组一般资料对比差异无统计学意义(P>0.05)。本次研究经医院伦理委员会批准。

1.2方法 对照组给予紫杉醇脂质体联合地西他滨治疗，以静脉滴注的方式给予紫杉醇脂质体(南京绿叶思科药业有限公司，规格：30 mg，国药准字H20030357)，135 mg/m2，1次/d，第1、8、15、22天；以静脉滴注的方式给予地西他滨(江苏豪森药业股份有限公司，规格50 mg，国药准字H20130067)，15 mg/m2，1次/8 h，连续治疗3 d，6 w为1个治疗周期，连续治疗2个周期。治疗组在对照组治疗的基础上联用贝伐珠单抗〔德国 Roche Pharma (Schweiz) Ltd公司生产，规格100 mg(4 ml)/瓶，注册证号：S20170035〕进行静脉滴注治疗，第1、22天，6 w为1个治疗周期，连续治疗2个周期。

1.3CEA、CA199、MMP-2及MMP-9水平检测 在治疗前后分别抽取两组患者清晨空腹静脉血5 ml，应用离心机(美国Beckman公司)，3 000 r/min离心10 min，离心半径10 cm，收集离心管上层的血清，-80℃保存待检。血清CEA、CA199水平应用电化学发光法进行检测，MMP-2、MMP-9水平应用酶联免疫吸附法进行检测，试剂盒均由武汉博士德生物技术开发公司提供。

1.4临床疗效判断标准〔7〕参照实体瘤疗效评价标准：完全缓解(CR)：治疗后肿瘤病灶完全消失，并至少维持1个月；部分缓解(PR)：治疗后肿瘤病灶体积缩小>30%，并至少维持1个月；疾病稳定(SD)：治疗后肿瘤病灶体积增大<25%或者缩小<50%，并无新病灶出现；疾病进展(PD)：治疗后肿瘤病灶体积增大程度≥25%或者出现新病灶。总有效率=CR率+PR率。

1.5生活质量〔8〕采用Karnofsky功能状态评分(KPS)法评价：治疗后患者的KPS评分上升10分及以上为生活质量提高，KPS评分下降10分及以上为生活质量降低，在两者之间为生活质量稳定。

1.6不良反应 观察两组不良反应发生情况，包括血小板减少、白细胞减少、胃肠道反应、血红蛋白减少、肝功能异常等。

1.7统计学方法 采用SPSS19.0软件，计量资料实施t检验，计数资料实施χ2检验。

2 结 果

2.1两组疗效对比 治疗组总有效率为73.53%(25/34，CR 8例，PR 17例，SD 6例，PD 3例)，显著高于对照组的50.00%(17/34，CR 2例，PR 15例，SD 13例，PD 4例；χ2=3.985,P<0.05)。

2.2两组治疗前后血清CEA、CA199、MMP-2及MMP-9水平对比 两组治疗前血清CEA、CA199、MMP-2、MMP-9水平对比差异无统计学意义(P>0.05)。两组治疗后血清CEA、CA199、MMP-2、MMP-9水平均较治疗前明显降低(P<0.05)，且治疗组明显低于对照组(P<0.05)，见表1。

2.3两组生活质量改善情况对比 与对照组〔9例(26.47%)〕对比，治疗后治疗组患者的生活质量提高率〔17例(50.00%)〕明显较高(χ2=3.985,P=0.046)，治疗组生活质量降低率〔5例(14.71%)〕低于对照组〔14例(41.18%)，χ2=5.916,P=0.015〕,两组生活质量稳定率差异无统计学意义〔12例(35.29%)，11例(32.35%)，χ2=0.066,P=0.798〕。

2.4两组不良反应发生情况对比 两组血小板减少、白细胞减少、胃肠道反应、血红蛋白减少、肝功能异常的发生率差异均无统计学意义(P>0.05)，见表2。

表1 两组治疗前后血清CEA、CA199、MMP-2及MMP-9水平对比

与同组治疗前对比：1)P<0.05

表2 两组患者不良反应发生情况对比〔n(%),n=34〕

3 讨 论

临床治疗晚期胃癌以化疗为主，治疗关键在于尽可能抑制肿瘤的增长，延长患者的生存期，改善患者的生活质量〔9〕。但由于胃癌病灶对化疗药物的敏感性不高，所以化疗对晚期胃癌的疗效并不理想。以往研究显示，紫杉醇脂质体在晚期胃癌的治疗中具有较好的效果，因此以紫杉醇为主联合其他化疗药物的化疗方案在临床上被广泛应用于晚期胃癌的治疗〔10〕。贝伐珠单抗是一种分子靶向抗肿瘤药物，可通过减少或阻止肿瘤血管内皮表面受体与血管内皮生长因子结合，进而对肿瘤血管内皮细胞的有丝分裂进行抑制，最终抑制肿瘤血管的生成，阻止疾病的进展〔11〕。

本次研究结果显示，在紫杉醇脂质体的基础上联用贝伐珠单抗治疗老年晚期胃癌可有效提高临床疗效及改善生活质量，分析其原因主要是胃癌是一种实体性恶性肿瘤，肿瘤血管为癌细胞的生长提供了丰富的营养及充足的血液，而血管内皮生长因子对于诱导肿瘤血管的生成发挥了重要的作用。紫杉醇脂质体可以通过抑制微管的解聚及有丝分裂的进行而使癌细胞死亡，贝伐珠单抗可以通过抑制血管内皮生长因子的分泌而发挥抗肿瘤的作用，同时还能将现有的肿瘤血管破坏，使肿瘤组织的血氧供给不足，从而抑制肿瘤的生长。因此，紫杉醇脂质体方案联合贝伐珠单抗治疗晚期胃癌可使临床疗效显著提高，生活质量得到改善。

CEA是肿瘤细胞表面的结构抗原，在胃癌患者血清中的水平会随着TMN分期的上升而升高，目前在临床上主要将其应用于消化系统恶性肿瘤的检测〔12〕。CA199是存在于胃肠道恶性肿瘤中的一种低聚糖肿瘤相关抗原，诊断消化系统恶性肿瘤的准确率优于CEA等肿瘤标志物〔13，14〕。MMP-2、MMP-9是肿瘤细胞侵袭和转移过程中发挥重要作用的MMPs，血清中MMP-2、MMP-9水平可以间接反映肿瘤细胞侵袭和转移的情况。本次研究结果显示，在紫杉醇脂质体方案治疗的基础上联用贝伐珠单抗治疗老年晚期胃癌可有效抑制肿瘤的侵袭与转移，降低血清CEA、CA199、MMP-2、MMP-9水平，分析其原因主要是因为贝伐珠单抗能够促进化疗药物到达肿瘤之间或肿瘤组织内部，与紫杉醇脂质体方案联合治疗时，可以促进紫杉醇脂质体方案药效的发挥，发挥抗肿瘤作用，进而可有效抑制肿瘤的侵袭与转移，使CEA、CA199、MMP-2、MMP-9水平降低。同时，本研究也说明紫杉醇脂质体方案的基础上联用贝伐珠单抗治疗老年晚期胃癌并不会增加不良反应的发生，具有较高的安全性。

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