曲普瑞林治疗中枢性性早熟的疗效及对血清骨代谢指标的影响

王贵莲

宜春市人民医院，江西 宜春 336000

中枢性性早熟(central precocious puberty,CPP)为促性腺激素释放激素(Gonadotropin-releasing hormone,GnRH)依赖性性早熟，由于下丘脑分泌和释放GnRH的量提前增加，性腺轴功能激活，性腺发育并分泌性激素，从而导致生殖器发育和第二性征出现。临床治疗CPP的常用药物为醋酸曲普瑞林，可有效抑制下丘脑-垂体-促性腺轴的功能，调节骨龄生长速度，改善女童的成年身高，但雌激素持续时间对骨质水平的影响还有待探讨，本研究观察曲普瑞林治疗CPP的疗效及对血清骨代谢指标的影响，为临床更有效的治疗CPP患童提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料选择2016年1月至2019年1月收治的CPP女童60例作为性早熟组，均符合中华医学会儿科学《内分泌遗传代谢病症诊断标准》[1]中关于CPP诊断标准：①8岁前乳房发育或10岁前出现初潮；②骨龄(bone age,BA)大于实际年龄2岁；③子宫附件彩超：子宫容积＞3mL，卵巢容积＞1mL，可见卵泡；④GnRH激发试验中LH峰值＞5IU/L，LH峰值/FSH峰值＞0.6；⑤排除外周性性早熟如肾上腺疾病、性腺肿瘤、部分性性早熟。同期选择生殖健康体检正常且年龄相仿的未发育女童60例作为健康组。

1.2 治疗方法治疗前对两组研究对象及家长进行生殖相关的健康教育，鼓励女童健康饮食及适当运动。性早熟组给予注射用曲普瑞林[辉凌(德国)制药有限公司，国药准字：H20140123，规格：3.75mg/支]，初始治疗剂量为100μg/kg，根据性征抑制及身高增长情况调整剂量，自第4个月起减量至60～80μg/kg，每4周肌肉注射1次，治疗12～24个月。健康组女童不采取特殊治疗。

1.3 观察指标性早熟组分别在治疗前及治疗12个月时，观察患儿各指标变化，包括：①第二性征指标：用彩超诊断仪检查女童的子宫，计算子宫体积(子宫体积：长×宽×厚×6÷π)，用Tanner分期表准判定乳房发育分期；②激素水平：检测患儿雌二醇(Estradiol,E2)水平，完善GnRH激发试验，测定黄体生成素(luteotropic hormone,LH)的基值及峰值；③骨代谢指标：用电化学发光免疫分析法检测β-胶原降解产物(β-collagen specific sequences,β-CTx)、N端骨钙素(N-MIDosteocalcin,N-MID)和25-羟维生素D3(25-(OH)2-VitD3)水平。健康组分别在首次生殖健康体检及12个月随访体检时观察患儿的上述各指标变化。

1.4 统计学分析采用SPSS17.0进行数据分析；计量资料用()表示，组间对比用t检验；计数资料用率表示，组间对比用χ2检验，检验标准ɑ=0.05。

2 结果

2.1 两组第二性征水平比较治疗前性早熟组第二性征指标均较健康组首次体检高(P＜0.05)，治疗后性早熟组各第二性征指标均较治疗前改善明显(P＜0.05)，治疗后性早熟组各第二性征指标与健康组12个月体检时的差异无统计学意义(P＞0.05)，见表1。

表1 两组第二性征水平比较(n=60)

表2 两组激素水平比较(n=60)

表3 两组骨代谢指标水平比较(n=60)

2.2 两组激素水平比较治疗前性早熟组激素水平均较健康组首次体检高(P＜0.05)，治疗后性早熟各组激素水平较治疗前改善明显(P＜0.05)，见表2。

2.3 两组骨代谢指标水平比较治疗前性早熟组N-MID指标水平较健康组首次体检高，β-CTx、25-(OH)2-VitD3水平较健康组首次体检低(P＜0.05)，治疗后性早熟组各骨代谢指标水平均较治疗前改善明显(P＜0.05)，治疗后性早熟组N-MID水平均较健康组12个月体检低(P＜0.05)，β-CTx、25-(OH)2-VitD3水平较健康组12个月体检高(P＜0.05)，见表3。

3 讨论

GnRHa抑制剂(曲普瑞林)比天然的GnRH生物活性强，且半衰期较长，GnRH对垂体分泌的LH细胞去敏感，抑制LH细胞分泌，有研究表明[2]，GnRHa抑制剂(曲普瑞林)可有效抑制CPP患童第二性征发育，减缓生长发育速度，降低骨密度。

由于性腺内分泌功能的促进，下丘脑分泌大量的GnRH，性腺发育并分泌性激素，其水平升高可促使生殖器快速发育，从而开始出现子宫体积及卵巢容积的改变。研究发现[3]，CPP经醋酸曲普瑞林治疗后GnRH的水平降低，使性腺轴生理功能显著降低，性激素水平下降，出现现乳房回缩、乳核缩小或消失，患童子宫体积、卵巢容积均有不同程度缩小。本研究显示，治疗后性早熟组第二性征指标、激素水平及生长发育指标均较治疗前改善明显(P＜0.05)，且与健康组12个月体检时的差异无统计学意义(P＞0.05)，说明治疗后性早熟组女童的第二性征、激素水平和生长发育明显被抑制。

β-CTX是骨吸收标志物，骨重建后血中可出现大量降解的中型胶原，释放入血使β-CTX含量上升，β-CTx含量的增高反映了骨吸收程度、骨质流失增加，从而导致骨质疏松症发生。N-MID由成骨细胞产生，可维持正常骨矿化，骨细胞活性越强，N-MID含量越高。CPP女童生长发育加快，所需的钙及维生素D增加，可能导致钙及维生素D摄入不足，因此25-(OH)2-VitD3水平降低。研究指出[4]，曲普瑞林治疗后CPP女童血清骨代谢标志物N-MID水平降低，β-CTx和25-(OH)2-VitD3水平升高。相关研究证实[5]，GnRHa治疗CPP患童可抑制过度亢进的成骨细胞，对破骨细胞生理功能影响低。

综上所述，曲普瑞林治疗CPP女童不仅可以有效抑制性腺轴及性腺发育，还可以延缓骨龄成熟，改善血清骨代谢标志物水平。