树突状细胞疫苗在子宫内膜癌免疫治疗的研究进展

刘 洋，王纯杰，张超越，程 莉，刘凤梅

（1.华北理工大学，河北 唐山 063015；2.保定市第二医院，河北 保定 071051）

子宫内膜癌是女性生殖器官恶性肿瘤三大杀手之一，临床上病因复杂，目前流行病学资料显示子宫内膜癌的发病率逐年上升，处于围绝经期的妇女，其发病率明显上升，严重威胁着妇女生命健康[1]。研究发现，免疫机制在肿瘤的发生发展中有着重要作用，因此继手术、放疗、化疗等治疗手段后，免疫治疗成为人们又一研究的热点。基于这一特性，DC疫苗在肿瘤治疗方面受到极大关注。本文将从DC疫苗的生物学特性、抗肿瘤机制、DC与子宫内膜癌的关系以及DC疫苗的临床应用等方面进行阐述。

1 DC的生物学特性及抗肿瘤机制

1.1 DC的生物学特性

树突状细胞是在20世纪70年代由美国科学家Steinman和Cohn从小鼠的脾脏中发现的一类细胞，因其细胞膜向外突出形状类似于神经细胞的突起而得名。树突状细胞是目前已知抗原递呈功能最强的抗原呈递细胞（APC），是唯一能激活原始T淋巴细胞的专职APC，是机体免疫反应的使动者，能强大的激活CD4＋辅助T细胞和CD8＋细胞毒性T细胞[2]。MHC即主要组织相容性抗原，分为MHC-Ⅰ和MHC-Ⅱ，MHC-Ⅰ主要存在于有核细胞表面，主要呈递胞内抗原，MHC-Ⅱ主要存在于淋巴样组织的各种细胞中，负责呈递外源性抗原[3]。DC在人体分为未成熟和成熟阶段，未成熟DC有强大的内吞能力，形成液相内吞作用，即使非常低的浓度的抗原也能摄取呈递。已摄取抗原的DC逐渐成熟，成熟DC摄取抗原的能力逐渐减弱，其抗原呈递，以及激活T细胞的能力将逐渐增强。

1.2 DC的抗肿瘤机制

DC具有极强的抗原摄取能力，进而激活一系列免疫反应，杀伤肿瘤细胞，完成免疫反应，具有重要的抗肿瘤作用。其抗肿瘤机制包括[4]：（1）细胞免疫：DC细胞摄取抗原后，与膜表面MHC-Ⅰ和MHC-Ⅱ结合，形成MHC-抗原肽复合物，呈递给T细胞，激活细胞毒性T细胞介导的免疫应答；（2）体液免疫：DC可以直接作用于B细胞，促进抗体的分泌；（3）促进细胞因子和趋化因子的分泌，促进免疫反应的发生；（4）分泌血管抑制因子，从而达到抑制肿瘤生长的作用。

2 DC与子宫内膜癌的关系

贾建军等[5]对45例子宫内膜癌组织中肿瘤浸润性树突状细胞采用流式细胞仪检测树突状细胞膜表面的MHC-Ⅱ分子和CD54的表达情况。结果显示子宫内膜癌中TIDC膜表面MHC-Ⅱ分子和CD54的表达明显低于正常子宫内膜细胞。由于TIDC膜表面MHC-Ⅱ分子减少导致通过此途径呈递抗原的能力减弱，CD4＋T细胞作用被抑制，杀伤肿瘤的作用减弱；CD54是一种细胞间黏附分子，在介导细胞间相互黏附和抗原呈递方面有重要作用。TIDC表面CD54表达减少，导致DC与T细胞信息传递作用减弱，对肿瘤细胞的杀伤能力大幅削减。以上两种原因可能导致了肿瘤细胞的免疫逃逸。然而具体的原因导致子宫内膜癌细胞两种分子表达减少的机制还不明，有学者推测是由于肿瘤细胞释放某种物质作用于子宫内膜癌细胞，导致其细胞表面结构发生变化。而在其另一项实验中观察比较了正常子宫内膜细胞与子宫内膜癌细胞，实验中发现子宫内膜癌组织DC 中MHC-Ⅱ、CD80、CD86、CD40、CD54等分子的表达均显著低于正常子宫内膜组织，导致了子宫内膜癌中DC呈递抗原能力减弱，导致了肿瘤逃逸，同时子宫内膜DC 的凋亡率高于正常子宫内膜组织，DC数量减少，引起抗原摄取、呈递能力减弱。

3 DC疫苗的分类及其诱导的子宫内膜癌的免疫反应

目前常用的DC疫苗制备有四种[6-8]，包括：（1）将肿瘤多肽类抗原负载DC细胞，致敏DC可以激活T淋巴细胞，产生免疫应答；（2）细胞类抗原致敏DC，引发一系列免疫反应；（3）肿瘤RNA负载DC，目前有研究证明mRNA负载DC能诱导淋巴细胞产生杀伤癌细胞的CTL；（4）将编码细胞因子的基因导入DC细胞，产生免疫活性。

马静[9]等实验研究显示DC疫苗可以在体外环境下诱导同种异体T淋巴细胞增殖，并且具有对子宫内膜癌Ishikawa细胞杀伤作用，表明此致敏DC可以进行抗原提呈，激发免疫反应，可以自分泌或者刺激淋巴细胞分泌INF-γ和IL-12，进而发挥抗肿瘤机制；同时实验结果表明DC疫苗对肿瘤细胞的免疫杀伤作用优于单纯DC、免疫增强剂以及普通疫苗。同时DC疫苗体外诱导的TCTL具有特异性，在此实验中，作者将卵巢癌SK-OV-3细胞及肝癌SMMC-7721作为对照，比较DC疫苗对三种癌细胞的杀伤能力，结果显示DC疫苗诱导的CTL对子宫内膜癌Ishikawa细胞杀伤能力明显强于另外两种细胞。这项结果与Wang等利用致敏DC能特异性杀伤肝癌细胞SMMC-7721结果一致。

4 展 望

研究表明DC疫苗在免疫治疗中已占据重要地位，可以推测DC疫苗将来会在子宫内膜癌的预防及治疗上有着关键的作用。但是DC疫苗目前临床研究时间少，还有很多亟待解决，诸如疫苗的质控、注射量、注射间隔时间、适用人群等。相信随着研究的进一步深入，DC疫苗的临床应用会越来越完善，必有一天DC疫苗成为恶性肿瘤的重要治疗措施之一。