IgG4相关性硬化性胆管炎误诊为胆管癌2例病例分析及文献复习

孙江阳，孔晓宇，肖朝文，蔡常春，郑小林

（华中科技大学同济医学院附属武汉市中心医院 肝胆胰外科，湖北 武汉 430014）

IgG4相关性硬化性胆管炎（IgG4-related sclerosing cholangitis，IgG4-SC）是IgG4相关性疾病胆管受累的表现，多为老年男性患者，主要表现为梗阻性黄疸，常伴有自身免疫性胰腺炎、血清IgG4升高及胆管大量IgG4阳性细胞浸润。华中科技大学同济医学院附属武汉市中心医院于2015年7月期间断收治2例误诊为胆管癌的IgG4相关性硬化性胆管炎患者，现回顾其临床资料并复习相关文献，报道如下。

病例

例1，患者女，57岁，因“间断上腹部胀痛不适3月”于2015年7月30日入住消化内科。专科体检：皮肤巩膜无明显黄染，腹平软，右上腹轻微压痛。2010年有开腹胆囊切除手术史。入院生化检查：γ-GGT 79.2 U/L，AST 60.1 U/L，ALT 80.2 U/L，TBil 40.8 μmol/L，I-Bil 18.6 μmol/L，D-Bil 22.2 μmol/L。肿瘤标志物AFP、CA125及CA19-9正常范围。腹部增强CT、MRI检查均示肝门区胆管管壁增厚，管腔狭窄，伴肝内胆管广泛扩张（图1）。进一步行ERCP检查并胆道取材活检，ERCP考虑肝门部胆管狭窄（恶性可能性大）。活检结果提示：胆管黏膜组织呈中度慢性炎伴水肿及出血，其间夹杂少许破碎腺体，仅见个别腺体轻度异型。因早期肝门部胆管癌不能排除，转入我科，于2015年8月24日行剖腹探查，术中见肝门胆管壁明显增厚、质硬，管腔明显狭窄，肝十二指肠韧带内可见多枚质中淋巴结，遂将肝外胆管狭窄段与淋巴结送快速病检，回报胆管慢性炎症，遂整形肝门胆管为一个开口约1.5 cm的胆管盆，行胆肠Roux-en-Y吻合，并留置胆肠支撑外引流管2根。术后病理检查：肝门胆管远端切缘及肝门胆管组织呈慢性炎症改变，管壁明显增厚，淋巴细胞浸润显著（图2A），小血管增生，局灶胆管上皮稍增生。免疫组化：CD3（+）、CD20（+），CD138、mum-1散在（+），κ、λ标记不佳，IgG4＜50/HPF（图2B）。

但此患者术后恢复过程很不顺利，术后2周出现间断寒战高热，体温最高可达40 ℃。依据引流液培养结果调整抗感染药物，但发热仍反复。术后1个月时行MRI复查发现肝脏右后叶胆管近端狭窄并远端扩张，管周低密度病变，考虑炎症，行PTCD置管引流处理，患者发热症状控制带管出院。术后4个月患者再次出现畏寒高热，MRI示左侧肝内胆管扩张，再次行PTCD置管引流处理，病情稳定后带管出院。门诊定期复查，患者仍有间断发热，每次均给予抗感染，开放各引流管处理，发热可缓解。后患者外院行IgG4定量检测结果为5.21 g/L，综合相关资料诊断为IgG4相关性硬化性胆管炎。于患者未发热期间口服激素实验性治疗，并逐步夹闭各PTCD引流管观察，后患者于2017年7月开始逐个拔除引流管，随访至今无发热黄疸出现。

图1 病例1的腹部MRCP与CT图

图2 病例1术后病理检查（HE，×100）和免疫组化分析（×200）

例2，患者女，51岁，2017年6月30日因“全身皮肤巩膜黄染伴瘙痒、纳差消瘦一个月”入院。既往有高血压病2年，近期发现血糖升高。专科体检：皮肤巩膜明显黄染，皮肤可见多处抓痕，浅表淋巴结未触及明显肿大。腹部无隆起，腹肌柔软，肝肋缘下未触及，右上腹部深压患者觉不适，Murphy征（-），肝区无明显叩痛。血生化：T-Bil 178.9 μmol/L，D-Bil 116.7 μmol/L，I-Bil 61.0 μmol/L，ALT 57.0 U/L，AST 67.0 U/L，γ-GGT 51.0 U/L，ALP 146.0 U/L，TBA 110.9 μmol/L，ALB 33.6 g/L。肿瘤标志物：AFP、CEA、CA 125及CA 19-9均正常范围。肝病自身抗体检测：抗核抗体阴性；肝细胞溶质抗原I型测定阴性；抗可溶性肝抗原抗体测定阴性；抗线粒抗体II型测定阴性；抗肝肾微粒体抗体测定阴性。2017年6月30日腹部增强CT：（1）胰头饱满，强化不均，伴十二指肠局限性结节样增厚，占位性病变待排除；胆总管下段梗阻；胆道系统扩张。（2）胆囊壁异常增厚，考虑慢性炎症或腺肌病可能，肝内小囊肿（图3）。在完善检查等待手术过程中，给予护肝治疗（乙酰半胱氨酸+丁二磺腺苷蛋氨酸），于2017年7月3日复查肝功能示TBil 138.1 μmol/L，D-Bil 92.1 μmol/L，I-Bil 45.1 μmol/L，ALT 65.0 U/L，AST 66.0 U/L，γ-GGT 44.0 U/L，ALP 131.0 U/L，TBA 40.5 μmol/L，均较入院时明显下降，不符合胆管癌的黄疸变化趋势。鉴于此，建议患者外院行IgG4的定量检查，结果为7.77 g/L，且IgG4/IgG＞50%。进一步行ERCP检查见受累狭窄的胆总管边缘光滑，均匀逐渐狭窄，故临床诊断考虑为IgG4相关的胰腺炎及硬化性胆管炎，及时终止原计划的手术安排，给予激素口服治疗，后患者黄疸逐渐消退，肝功能逐步恢复正常出院，随访未见复发。

讨论

图3 病例2的腹部MRCP与CT图

胆管癌（cholangiocarcinoma，CC）是指来源于胆管上皮细胞的恶性肿瘤，其发生率占原发性肝胆恶性肿瘤比例的10%[1]。目前，外科手术切除是唯一有效的治疗手段[2]。半个多世纪以来，随着基础研究的深入，对CC疾病进程、病理生理及肿瘤生物学的认识不断提高[3]，但是，仍然只有25%的初诊患者有手术切除机会，术后5年生存率仅11%～42%[4]。IgG4相关性疾病（IgG4-related disease，IgG4-RD）是一类首次由日本学者引入概念，近年来逐渐被国际医学界广泛认可，并于2010年正式命名的免疫性疾病。肝胆胰腺也是IgG4相关性疾病最常累及的器官[5]，其主要病理学特征为淋巴浆细胞性炎症及大量IgG4阳性浆细胞浸润，但该疾病对激素治疗多反应良好。因此，术前需鉴别诊断IgG4相关性硬化性胆管炎（IgG4-related sclerosing cholangitis，IgG4-SC）与CC有助于避免不必要的手术。但由于IgG4-SC患者的影像学表现常常与原发性硬化性胆管炎（primary sclerosing cholangitis，PSC）或CC表现相似[6]，术前明确诊断常常存在困难[7]。回顾相关文献[8-10]可发现，将IgG4-SC误诊为胆管癌者并不少见，多数为术后病理证实。在没有充分诊断依据的情况下，肝胆外科医师对于不能排除恶性胆道梗阻的患者很难作出激素药物治疗观察的方案。但误诊为胆管癌的患者，将经历不必要的手术治疗，会给患者带来极大的身体及精神伤害。如病例1中的患者，临床检查结果并不能确定为胆管癌，但当时我们科室对IgG4-SC了解还非常少，且考虑到胆管癌的远期效果差，和家属充分沟通后，家属选择手术探查方案。而术中我们发现胆管质地偏硬且增厚明显，无法局部取材，只能切除病变后行胆肠吻合，但术后患者出现反复胆道感染，经过多次住院抗感染、行PTCD处理，带管2年余才逐步拔除胆道引流管，患者身心及家庭均承受了巨大的痛苦和折磨。

2012年制定的IgG4-SC诊断标准[11]中，指出IgG4免疫组化对明确IgG4-SC诊断意义重大，但在临床上行胆管病理活检往往比较困难。因此，对于梗阻性黄疸患者，临床医师应充分重视患者的影像学资料分析和血清学IgG4的检查结果。胆管癌的典型CT表现为：肝内部分胆道扩张、管周不规则增厚、管腔内占位和（或）肿瘤直接扩散到肝及邻近血管，增强CT扫描显示胆管周边有向心性增强的环形强化，门脉期见轻度强化的胆管壁且延迟期肿块持续强化。管腔占位、胆管扩张与不扩张之间的转换突然是诊断的关键点[12]。而IgG4-SC的CT表现多为：肝内外胆管的弥漫性或局限性狭窄，胆总管远端最常受累（约占90%），其诊断关键点为受累胆管的管壁增厚较均匀，边界清晰，增强CT扫描显示动脉晚期强化，延迟期均匀强化，无血管受累[13]。

另外，ERCP被认为是诊断硬化性胆管炎的重要手段，ERCP检查多显示硬化性胆管炎受累胆管壁边缘光滑，管腔逐渐、匀称的狭窄。本文中的病例2即符合以上典型描述。因此，当诊断胆管癌证据不充分时，ERCP应作为常规检查手段。同时，血清中的肿瘤标记物如CA19-9、CEA明显升高对胆管癌的诊断具有重要的价值[14]，如本研究两位患者CEA、CA19-9均无明显升高。虽然CC和IgG4-SC存在上述诸多不同，但在临床实践中，患者的表现常错综复杂，往往难以鉴别。因此，详细询问病史，完善生化检查，联合应用不同影像学检查手段及充分阅片，可以优势互补，能一定程度提高两种疾病的诊断准确率。

综上所述，对于梗阻性黄疸患者，影像资料未见明显肿瘤占位改变时，无论男女均要考虑IgG4-SC的可能，应常规行ERCP及IgG4的相关检测。尽管单独IgG4升高并不能独立诊断IgG4-SC，但有学者认为IgG4水平达正常上限4倍时可基本排除原发性硬化性胆管炎及胆管癌[15]。当患者临床特点符合IgG4-SC，但缺乏组织病理学检查结果，在严格定期随访的情况下，可通过观察糖皮质激素治疗反应来辅助诊断[16-17]。