土三七中毒(食源性)致肝小静脉闭塞综合征并多器官功能损害1例

孙明辉 刘园园 雷旭 李芳 李金科 杨靖 谭华炳

药物性肝损伤(drug-induced liver injury,DILI)是药物副作用的主要临床表现之一。中药导致的药物性肝损伤(herb-induced liver injury,HILI)在DILI中所占比例逐年升高[1-4]。多中心研究结果显示,HILI占药物性急性肝损伤的21.5%,占药物性肝衰竭的27.5%[5-6]。鉴于HILI临床重要性,国内对HILI致病机理研究取得显著进展,并从中药中发现潜在肝毒性中药[7],以提高防止HILI的发生。由于养生误导和认识错误,土三七导致的肝小静脉闭塞综合征(hepatic veno-occlusive syndrome,HVOS)报告例数较多、预后差[8-14],与中药导致的肝衰竭共同构成主要死亡原因。但其他中药也有导致HVOS的报道[15]。为提高对这类药物导致的HVOS的认识,本文报道1例土三七致HVOS并肝肾功能衰竭的病例,结合文献加以分析,以提高对这类药物肝毒性的认识。

一、病历资料

患者女性,72岁,“腹痛、腹胀5 d”入住我院肝胆外科。患者于5 d前出现全腹剧烈持续性钝痛,剑突下和右上腹最明显,无放射,无恶心、呕吐;腹胀明显,伴反酸、嗳气。无发热、腹泻。无肝炎、结核病史。体检:T 36.5 ℃,P 74次/min,R 20 次/min,Bp 124/50 mmHg(1 mmHg=0.133kPa),体重60 kg(正常体重54 kg,增长6 kg)。意识清楚,面容痛苦,皮肤及巩膜黄染,浅表淋巴结未及肿大。颈软,甲状腺不大。心肺(-)。腹膨隆,未见肠形及蠕动波,全腹压痛、反跳痛,以剑突下和右上腹明显;肝肋下1.5 cm,肝叩痛(-),腹水症(+),肠鸣音4次/min。双下肢无明显水肿。生理反射存在,病理征(-),克、布氏征(-)。辅检:(1)CT示脂肪肝、胆囊密度增高考虑淤胆可能、腹腔、盆腔积液。(2)WBC 15.81×109/L,N 79.2%,BPC 77×109/L,Hb 132 g/L;凝血酶原时间39.3 s,凝血酶原时间比值3.20,凝血酶原时间国际标准化比值3.31,PTA 16.3%,纤维蛋白原含量1.450 g/L,活化部分凝血活酶时间57.4 s,D二聚体15.50;K 5.63 mmol/L;AST 2 130.0 U/L,ALT 730.0 U/L,TBIL 70.6 μmol/L,DBIL 34.6 μmol/L,γ-GT 80.0 U/L;BUN 25.26 mmol/L,CR 136.3 μmol/L,BS 6.30 mmol/L;CA12578.310 U/mL;HBsAb(+),肌钙蛋白、淀粉酶、血沉、免疫球蛋白、CMV DNA、EB DNA(-),脑钠肽(BNP)1 508 pg/mL,PCT 0.735 ng/mL,CRP 60.5 mg/L。诊断为(1)急性腹膜炎,胆囊炎。(2) 肝功能衰竭并肝肾综合征”。予以给予抗炎、护肝、护胃、抑制腺体分泌治疗1 d无效。以“肝衰竭并肝肾综合征”转ICU,辅检:WBC 12.86×109/L,N 87.6%,BPC 41×109/L,Hb 98 g/L,凝血酶原时间18.8 s,凝血酶原时间比值1.53,凝血酶原时间国际标准化比值1.55,PTA 41.6%,纤维蛋白原含量1.252/L,活化部分凝血活酶时间60 s,D二聚体4.6;腹水找抗酸杆菌和培养(-);补体C340.8 g/d,补体C45.3 g/d;予以人工肝治疗联合连续肾脏替代治疗(continuous renal replacement therapy,CRRT)、抗炎、护肝、对症支持(输血浆、冷沉淀)治疗。治疗2 d后患者腹痛、腹胀无改善,体重61 kg,肝肋下2.0 cm,腹部膨隆、大量腹水,双下肢无明显水肿;治疗后复查:WBC 9.63×109/L,BPC 39×109/L;BNP 1 154.00 pg/mL;凝血功能示凝血酶原时间比值1.25,凝血酶原时间国际标准化比值1.26,PTA 57.7%,活化部分凝血活酶时间62.3 s,D二聚体52.80;AST 57.0 U/L,DBiL 112.0 μmol/L,IBiL 53.3 μmol/L,总蛋白54.5 g/L,白蛋白32.5 g/L,前白蛋白82.0 mg/L;BUN 14.21 mmol/L,Cr 110.8 μmol/L,胱抑素C1.61 mg/L,肾小球滤过率47 mL/min,提示黄疸加深、造血系统损害加重,根据患者肝脏损害加重。腹水增加显著并有肾功能、造血系统损害,以“肝衰竭并多器官功能严重受损”转我科。我科补充询问病史,患者因腰腿痛近2个月一直服用自制“三七”药酒,5 d前加量服用“三七”药酒后出现上述症状。经中药专家鉴定制作药酒的“三七”为“菊三七(俗称土三七)”。全腹增强CT:肝脏密度进一步下降,范围扩大;胆囊体积增大、密度增高;腹腔、盆腔积液,较前明显增多;双侧胸腔积液较前增多。肝胆彩超:肝脏地图样、花斑样改变,胆囊改变同CT。诊断“HVOS并多器官功能损害”,予利尿、护肝、活血化瘀,腹腔置管腹水引流术等治疗,后患者家属放弃治疗。出院后2周院外死亡。

二、讨论

本例患者有明确服用土三七病史,以急性腹痛、腹胀入院,体检发现肝脏增大、腹水、体重增加,辅检发现黄疸,依据Baltimore标准:总胆红素≥34 μmol/L,并伴有3周内出现以下任何两项以上表现者:(1)肝肿大伴右上腹痛。(2)腹水。(3)发病后体重较基础体重增加5%以上[16]。本例患者3项标准均具备,诊断成立。临床将HVOS分为轻型、中型和重型[16-19]。本例患者入院时有多器官功能损害、腹水生成很快(需要腹腔置管引流)、发病后1月内去世,属于重型。通过病史、体检、辅检可排除肝衰竭、失代偿性肝硬化、心源性肝淤血、布-加综合征、全身性疾病所致的肝损害(如结缔组织病、血液系统疾病、结核性腹膜炎等)。

超声检查被认为是HOVS诊断的“金指标”,特征性改变为肝组织呈“斑片状”改变[20-22],与CT增强地图样、花斑样改变原理相似。CT检查在HVOS诊断中的价值逐渐显现[23-24],平扫示肝实质密度不均,增强扫描门脉期、延迟期肝实质灌注不均,呈地图样、花斑样强化,CT能显示门脉周围水肿,门脉高压症表现。本例患者增强CT扫描结果与文献报道相同(图1)。如不了解本病,CT和彩超检查很容易诊断“不均质脂肪肝”,本例患者我科会诊之前影像学诊断即使如此。HVOS肝脏病理表现为肝窦淤血、扩张,流出道受阻,肝细胞不同程度变性、坏死,小叶中央静脉内皮水肿或纤维增生[23],本例患者没有开展病理学检查。

图1 肝胆脾增强CT检查

注：a为1月25日检查图像:肝脏实质强化不均、强化延迟,肝脏密度不均匀减低,呈“地图样”、“斑片样”改变,低于同层脾脏密度;大量腹水。b为2月3日检查图像:胆囊体积增大、密度增高;肝脏密度进一步降低,全腹部网膜密度稍增高;腹腔、盆腔积液,较前明显增多;双侧少量胸腔积液,较前增多

土三七导致HOVS与其含有“吡咯烷类生物碱”有关,HVOS的治疗一是停用可疑药物[7,25-26],避免使用肝毒性药物,尽早使用去纤苷、激素、抗凝、化血化瘀等药物是改善预后的关键。但所有文献均显示,HVOS具有死亡率高的特点[23,25-28]。有时,原位肝移植是唯一选择。

土三七导致的HOVS避免使用关键，科普宣传科学应用中药知识十分重要。