颈动脉内膜剥脱术后认知功能障碍患病率及危险因素的Meta分析

颈动脉内膜剥脱术(carotid endarterectomy,CEA)是重度颈动脉狭窄病人常见的手术方式,不仅围术期安全性高,而且能有效降低颈动脉狭窄病人脑卒中或短暂性脑缺血发作的发生率,被一些国际指南推荐为首选治疗方法[1-3]。但越来越多的研究发现,CEA术后部分人群会发生认知功能障碍(cognitive dysfunction,CD),可导致病人康复时间延长,生活质量降低,甚至为社会或家庭带来严重负担[4]。然而CD发生的潜在机制目前尚不完全清楚,因此也缺乏有效的预防措施。本研究对当前国内外CEA术后CD的临床研究文献进行Meta分析,以获得更大样本的CEA术后CD相关危险因素的数据,以了解CD患病率并探讨其主要危险因素,为CD的防治提供科学依据。

1 资料与方法

1.1 检索 系统检索国内外数据库,包括中国生物医学数据库(CBM)、 中国知网(CNKI)、万方数据库、中文科技期刊数据库(VIP)、Pubmed,各数据库检索时间均为建库至2018年7月,并辅以文献追溯的方法尽可能查全文献。英文数据库检索策略:#1:carotid endarterectomy or carotid revascularization;#2:cognitive or cognition or neurocognition or neurocognitive or neuropsychology or neuropsychological;#3:#1 AND #2。中文数据库检索策略:在主题词中检索(“颈动脉内膜剥脱术”或“颈动脉内膜切除术”或“颈动脉血运重建”)与“认知功能”。

1.2 纳入及排除标准 纳入标准:(1)研究对象为行CEA手术的病人;(2)探讨CEA术后认知功能损害及其相关因素的随机对照性试验或回顾性研究;(3)研究设计合理,统计方法正确。排除标准:(1)综述、文章评论、讲座、个案、动物实验、特殊人群或未发表资料;(2)资料质量较差、小样本资料(样本量<20)、重复发表或雷同研究;(3)数据有明显错误、数据不完整无法利用以及未提供充分原始数据的文献。

1.3 文献筛选及信息提取 由2名评价者独立工作,根据纳入、排除标准,按照题目、摘要、全文对检索到的文献进行筛选,最终确定纳入文献,详细记录每篇文献的来源、研究类型、调查地区、病人总数、认知功能评估时间、研究因素。按照统一表格,由2位研究者独立记录,相互核对数据后存档。在筛选过程中,如遇分歧,相互讨论解决或交由第3位研究者审核协助解决,如遇≥2篇文献来源于同一调查人群,则选择数据最全的一篇。

1.4 文献质量评价与资料提取 由2名评价者独自完成对所有纳入文章的数据提取,并对方法学质量进行评价。严格按照入选标准筛选。对病例对照研究的质量评价采用Newcastle-Ottawa Scale(NOS)量表,NOS量表满分为9分,以≥5分为高质量研究。

1.5 统计学分析 采用Stata 14.0软件对纳入文献进行单个率合并、异质性检验,生成森林图,并采用漏斗图和Begg’s检验评价文献的发表偏倚。采用 RevMan 5.3软件对各危险因素进行统计分析,二分类资料采用OR及其95%CI表示,连续计量资料采用加权均差数(WMD)及其95%CI来评价。若异质性检验I2>50%及P<0.05,则判定异质性较大,采用随机效应模型,否则采用固定效应模型。采用失安全系数法对相关影响因素进行发表偏倚评估,若失效安全系数(Nfs)>10,说明发表偏倚越小。用固定效应模型与随机效应模型结果的比较进行敏感性分析,以判断结果的稳定性和可靠性。

2 结果

2.1 纳入文献基本特征 初步检索相关文献491篇,根据纳入和排除标准进行筛选,最终纳入2001～2015年文献15篇,均为英文文献[5-20]。大多数研究的失访率在可接受范围内(20%),可认为其对研究结果影响不大。所有纳入文献质量按NOS质量评价评分为6～8分,质量可靠。

2.2 CD患病率的Meta分析结果 纳入的15篇文献(共计1941例病人)[5-20]报道了CEA术后CD的患病率,异质性检验结果示I2=80.6%>50%,P<0.05,异质性大,采用随机效应模型进行率的合并分析,结果显示,CEA术后3个月内CD患病率为16%(95%CI为0.13～0.20,P<0.001)。根据不同时间进一步亚组分析显示,术后1 d、1个月、3个月患病率分别为21%(I2=22.8%,95%CI为0.19～0.24,P<0.001)、11%(I2=22.8%,95%CI为0.09～0.13,P<0.001)、30%(I2=32.1%,95%CI为0.18～0.41,P<0.001),各时段患病率仅有轻度的异质性。见图1。

图1 CEA术后CD患病率的Meta分析

2.3 CD相关危险因素的Meta分析结果 纳入10篇文献[5-12,14,18],共对16个因素进行了Meta分析。其中3项[8-10]研究对术后高血压与CD的关系进行了分析。各研究间异质性较小(I2=0,P=0.97),采用固定效应模型,结果显示,术后高血压组CD患病率明显高于术后无高血压组(OR=23.09,95%CI为8.95～59.52,P<0.001),差异有统计学意义。有4项[9-11,18]研究对ICA狭窄程度与CD的关系进行了分析,各研究间无异质性(I2=0,P=0.45),采用固定效应模型,结果显示术后认知功能损害组狭窄程度[(87.1±7.6)%] 较未损害组[(83.3±8.6)%] 明显重,差异有统计学意义(WMD=3.31,95%CI为0.55～6.06,P<0.05)。有3项[6,7,14]研究对他汀药物使用与CD的关系进行了分析,各研究间无异质性(I2=0,P=0.8),采用固定效应模型,结果显示,未使用他汀药物组CD患病率明显高于使用他汀药物组(OR=0.61,95%CI为0.43～0.86,P<0.001),差异有统计学意义。而高血压、糖尿病、高血脂、吸烟、性别、手术部位(左、右)、症状性狭窄、双侧狭窄、术前脑梗死、术后脑新损、年龄、阻断时间、教育程度等因素在2组间差异无统计学意义,P>0.05,尚不能确定为CD的危险因素。

2.4 发表偏倚评价 对CEA术后CD患病率进行发表偏倚检测,术后1、2个月患病率漏斗图见图2、3,两端均基本对称,Begg’s法进一步检验Z值分别为0.71、0.12,P均>0.05,尚不能认为存在发表偏倚。对纳入分析的16个因素分别采用固定效应模型和随机效应模型进行分析,结果显示两种模型合并值及其95%CI结果较接近,表明本研究的Meta分析结果具有稳健性。发表偏倚分析结果显示,术后高血压、他汀药物使用的Nfs值>10,结果较为可靠;而ICA狭窄的Nfs值<10,存在一定偏倚。见表1。

图2 CEA术后1 d患病率的漏斗图

图3 CEA术后1个月患病率漏斗图

因素篇数(n)Nfs(0.05)Nfs(0.01) 术后高血压3102.0042.97 他汀药使用319.532.11 ICA狭窄程度41.71-1.17

3 讨论

本研究共纳入2000～2016年间公开发表的15篇文献,通过Meta分析对CEA术后CD流行现状及相关危险因素进行评价。关于CD患病率,Meta分析结果显示,CEA术后3个月内CD发病率达10%～30%,这与Connolly等[5]报道CEA术后CD的患病率为20%～30%相符合。国内外研究报道CEA术后认知功能呈逐渐改善趋势,而本研究显示,术后1 d、1个月、3个月CD患病率分别为21%、11%、30%,存在一定的波动性。分析原因,可能是由于练习效应导致,也可能是受不同因素影响,各病人的患病时间不同引起[9,22]。所以CEA术后CD潜伏期长,恢复慢,积极预防很必要。

关于CEA术后CD的发生机制目前存在争议,主要有以下几种:(1)术中操作导致脑低灌注或微栓塞。有学者认为,术中颈动脉阻断时间过长、血压控制过低、微栓子产生(手术操作刺激斑块或转流管的使用)等因素可引起脑组织缺血性损害,引发CD[23-24]。(2)术后脑灌注损伤或炎性反应。有文献报道,重度颈动脉狭窄病人,相应区域脑组织长期处于低灌注状态,当出现术后高血压等因素,会造成颅内灌注损伤,产生大量氧自由基,引起神经细胞损伤或死亡,或者导致血脑屏障通透性增加,吸引免疫细胞通过血脑屏障进入脑组织,使受损的大脑出现炎症反应和水肿,引起认知功能损害[21-22,25]。本研究结果显示,术后高血压病人CD患病率是非术后高血压者的10.6倍,进一步证实了术后高血压与CD密切相关。而阻断时间、双侧狭窄、术前脑梗死、术后新脑损、年龄、性别、糖尿病、高血压、高血脂、吸烟、手术部位、症状性狭窄、教育程度等因素在2组中差异无统计学意义,尚不能认为与CD相关。一些研究也发现,由于侧支循环代偿,术中阻断颈动脉引起低灌注程度往往较低,并不能认为是引起认知功能损害的原因,术后磁共振显示微栓塞引起的脑结构损害也并不总是与认知功能损害相关[9-10,18]。所以CEA术后CD发生与脑灌注损伤或炎性反应相关性更大。

Meta分析结果还显示,他汀药物使用是CEA术后CD的保护因素,术前长期使用他汀药物的病人术后认知功能损害发生率较未使用者明显降低。他汀药物的使用可以消退斑块炎症,缩小斑块,并降低颈动脉内中层膜的厚度,从而改善颈动脉粥样硬化[7]。本研究还发现,CD病人的平均ICA狭窄程度明显高于无CD者,差异有统计学意义(P=0.02),但Nfs<10,存在一定发表偏倚,考虑与样本量小有关,需继续收集数据、积累资料才能证明它与CD的关系。

本研究通过定量分析,初步了解CEA术后CD患病率,并明确CD主要危险因素,为CEA术后CD的预防提供一定的指导意义。尽管全面检索,但仍有一定的局限性。(1)目前国内外对CD的诊断没有统一的标准,各研究对CD评价量表选择的不一致,研究结果具有一定的差异性;(2)大部分研究反复使用量表评价认知功能,存在练习效应,可能使研究结果产生一定误差;(3)纳入本次Meta分析的文献还报道了CD的其他相关危险因素和中远期患病率,但相关报道较少,无法进行Meta分析,故本研究未予以统计分析。

综上所述,CEA术后CD患病率较高,与脑灌注损伤及炎症反应相关性大,我们应加以重视和预防。术前服用他汀药物和术后合理控制血压能有效降低CD患病率。但受到纳入研究质量和数量的限制,对于本研究结果应谨慎看待,仍需要更多高质量、标准一致、大样本、多中心的试验予以探索和验证。