中药调控肠道菌群防治心脏疾病的研究进展＊

魏金娜，李 琳,2,3，王启隆,2,3，李玉红,2,3＊＊

（1.天津中医药大学中医药研究院 天津 301617；2.天津中医药大学方剂学教育部重点实验室 天津 301617；3.天津中医药大学中药药理学重点实验室 天津 301617）

据2018 年国家心血管病中心《心血管病统计报告》[1]显示，我国心血管病患病人数共有2.9亿人，其中冠心病1100万，心力衰竭450万，心脏疾病的流行导致了巨大经济负担，疾病发生的高频率化成为未来医学研究领域的主要挑战；心脏疾病的防治已经成为不容小觑的问题，也促使研究者加快基于不同机制对防治心脏疾病的药物进行研究与开发的步伐，并最终产生新的治疗前景。有研究表明改变肠道菌群的丰度可以降低血压、减少心肌肥大和心肌纤维化以及改善心脏功能[2]。经抗生素治疗的小鼠在心肌梗死后表现出强烈的剂量依赖性死亡，通过粪便重建、单核细胞移植或补充短链脂肪酸（short chain fat acid，SCFA），小鼠的生理状态显著改善和存活率也明显提高，也由此说明心肌梗死与肠道菌群有关，肠道菌群衍生的SCFAS 在心肌梗死后可调控宿主免疫修复功能进而改善心肌梗死的程度[3]。心力衰竭患者由于神经体液激活引起血液灌注减少和血管收缩进而造成内脏微循环出现紊乱，引起肠道缺血，导致肠上皮细胞功能障碍，提示肠道菌群在心力衰竭患者中也可能发生变化[4]。肠道中微生物影响心脏疾病的心肠轴概念的提出在对心脏疾病诊断和治疗的新方法研发上有着巨大的突破性潜力。

机体的肠道里生活着大量的微生物，据估计，人体胃肠道中的微生物约有1000 多种细菌，数量高达100万亿个[5]，这些微生物基因组是人类基因组的100 倍。肠道菌与我们机体互利共生，我们的身体为肠道菌扮演着发酵罐的角色，食物作为肠道菌群的营养并促进微生物生长，且有益的肠道菌通过分泌代谢物促进机体健康。代谢物发挥作用必须穿过肠道屏障，肠道屏障主要由SCFA 介导，尤其是丁酸和乙酸对维持肠屏障完整性起重要作用[6,7]。目前关于肠道菌群与疾病的关系研究以代谢类疾病，如肥胖、2 型糖尿病、动脉粥样硬化等为主，近期研究也证明心脏疾病与肠道菌群、肠道屏障之间可相互影响。心脏功能正常，肠道有充足的血液灌注使肠道菌群生成大量生物活性分子[8]；心脏功能损伤，肠道的血液供养不足会降低肠道中有益菌的丰度[9]并损伤肠屏障的完整性，进而加重心脏疾病[10]。

中医药作为一种预防和治疗疾病的手段在中国和周边国家应用已有数千年的历史。中医药在治疗疾病方面有其独特的理论和经验，随着现代科学技术与中药的融合以及国家对于祖国传统医药的扶持和开发，使得中医药在世界范围得到越来越多的认可和普及。且中药的相对安全性以及中药具有多途径、多靶点整体调节的治疗优势越来越受到世界各国的重视[11]。在调节肠道功能方面，主要集中在具有利水渗湿、清热利湿、健脾化浊功效的调节脾胃类的中药研究，认为此治法能恢复机体正气，提高肠道内益生菌的数量，改善菌群结构比例，建立健康的生态环境。此外，在心脏疾病中应用较广的中药对肠道菌群的干预研究也与日俱增，例如丹参中丹参素和丹参酸[12]、黄芪中黄芪苷[12]、三七中三七总皂苷[13]、葛根素[14]等均能通过调节肠道菌群、保护肠道屏障功能，从而对心脏疾病有不同程度的缓解和治疗。因此，本文对肠道菌群在心脏疾病中的应用和通过调节肠道菌群来治疗心脏疾病常用中药的研究进展进行了综述。

1 肠道菌群对心脏疾病的调控作用

1.1 冠心病与肠道菌群

冠状动脉粥样硬化性心脏病是一种炎症疾病。肠道病原体的增加会加重炎症反应，使体内炎症因子分泌增加[15]，血管内皮损伤，进而提高患心脏疾病的风险。研究冠心病人肠道菌群变化的报道日益增多，Jie等[16]发现冠心病患者肠道细菌发生改变，双歧杆菌、乳酸杆菌、消化球菌等益生菌含量减少，链球菌、大肠杆菌、唾液乳杆菌、鼠尾草杆菌等有害菌丰度增加，且三甲胺（trimethylamine，TMA）和氧化三甲胺（trimethylamine N-oxide，TMAO）等[17,18]代谢产物也增加。TMAO是一种新的、独立的心血管疾病的危险因素，在诱导心脏疾病发病机制中起着重要的作用，降低TMAO 有望成为预防和治疗心脏疾病的新治疗靶点，也为代谢疾病治疗的研究提供参考。Cui Li等也发现在冠心病患者和健康人群的菌群丰度有差别[19]，冠心病患者的拟杆菌门比例较低，拟杆菌可维持T细胞功能，对肠粘膜稳态有重要作用，而梭菌门比例增加可能会诱发牙周感染继而引起冠心病[19]。上述研究证明冠心病的发病可能与肠道菌群的失衡有关，平衡肠道菌群或可预防、治疗冠心病。

1.2 心肌肥大与肠道菌群

心肌肥大主要由心肌细胞增大和间质细胞增生导致的心肌增厚及心室重构。Kalogeris 等[20]发现，在诱导大鼠心肌肥大前，预防性给予植物乳杆菌的益生菌产品可减小心脏梗死面积、改善收缩功能、升高瘦素水平。并发现给冠状动脉结扎的大鼠喂食6周鼠李糖乳杆菌，与未给鼠李糖乳杆菌相比，可显著减小心肌肥大，改善左心室收缩和舒张功能，并降低瘦素/脂联素比率。证明了肠道菌群中的乳杆菌可以降低心肌细胞增大、改善心室重构，进而降低患病率和死亡率。

1.3 心肌梗死与肠道菌群

肠道发挥正常生理功能需要有充足的血液，急性心肌梗死可引起肠道血流动力学的改变，减少血流向肠道的供给[21]。

肠道血液灌注不足，引起形态变化和通透性增加进而使菌群易位。肠道菌群的易位会使细菌入血并释放内毒素（lipopolysaccharide，LPS）诱发全身炎症反应，加剧肠道粘膜损伤。降低梗死后的炎症反应和加强心肌细胞的修复是治疗心肌梗死的主要方法之一。肠道菌群通过多种干预手段靶向调节宿主心肌梗死过程中的炎症反应：瑞士乳杆菌R0052 和长双歧杆菌R0175[22,23]等健康的肠道菌群可以调控免疫反应，减少梗死后的梗死面积和严重程度[24]，而紊乱的肠道菌群会造成机体失调，增加大鼠心肌梗死的发病率和严重程度[25]。代谢组学研究显示，肠道菌群中氨基酸代谢产物的重建也可缓解因抗生素引起的心肌梗死[26]。基于肠道菌群和心肌梗死的相关性，检测肠道菌群的变化或标志性菌群的改变可预测心脏病发病。

1.4 心力衰竭与肠道菌群

心力衰竭是由多种致病因素引起心脏结构和功能的缺失，使心输量无法满足组织代谢需要的临床综合征。Tang W.H等[27]对心力衰竭豚鼠的肠道菌群进行检测并发现有10 种肠道菌发生变化，假丝酵母菌、弯曲杆菌和志贺氏菌等与疾病的严重程度呈正相关，表明心力衰竭破坏了肠道菌群平衡。基于这种心力衰竭疾病改变肠道菌群种类的现象，有假说认为：心力衰竭患者的心输量减少，导致低灌注和胃肠道充血，造成肠道缺血或水肿，最终改变肠道菌群的组成、肠道的形态和功能[2]。研究发现心力衰竭患者中，肠道菌群数量与肠道通透性存在相关性，肠道通透性增加引起肠道菌群易位和LPS 水平的增加，使肠道菌群丰度降低[22,28]，乳酸菌等核心肠道菌群量明显减少[29]，心力衰竭患者严重程度加重。上述结果表明平衡肠道菌群是维持肠屏障功能的关键，肠屏障功能与心力衰竭的关系密切，也提示以改善肠道菌群、维持肠道屏障功能为导向的药物可能用于治疗心力衰竭。

图1 菌群失调引发心脏疾病作用机制

2 中药通过调控肠道菌群治疗心脏疾病

中药多以汤剂口服为主，可与肠道菌群接触并相互作用[30]。在相互作用中，可以产生两种代谢物：肠道菌群代谢物（食物和宿主来源的）和肠道菌群转化的中药化合物。菌群的协调在维持机体平衡的过程中尤为重要，而在平衡肠道菌群的过程里中药起着至关重要的作用，具体表现在：①中药能调节肠道微生物的组成；②中药能调节肠道微生物的代谢；③肠道微生物能代谢中药中有效成分（图1）。下面以单味中药人参、何首乌、丹参和三七及中药复方葛根芩连汤为例介绍下中药通过调节肠道菌群治疗心脏疾病的作用。

2.1 人参

在传统医学中具有“补益”功效的人参，因其具有多种药理活性，如抗氧化、减少血小板粘附、调节血管收缩等[31]，在心脏疾病中被广泛应用。人参中对心脏疾病起主要调节作用的成分是人参皂苷。研究报道人参皂苷的代谢受肠道菌群调控，人参皂苷Re被拟杆菌门分解为Rg1、Rb1 和次级人参皂苷20（S）-Rg2[32]。这些皂苷类成分均有较强的心血管药理活性，人参皂苷Rg1 能够促进心肌梗死大鼠血管再生，抑制左心室肥厚和心室重构，抗氧化调节保护心肌细胞免受氧化损伤，改善左心室射血功能；人参皂甙Rb1对缺血再灌注后的心肌梗死有预先的保护作用；也可预防链脲佐菌引起的糖尿病心脏损伤，减轻心肌重塑后不良反应；Rg2 降低氧化诱导的红细胞膜损伤[32]。故肠道菌群参与了人参皂苷对心脏的保护作用。

2.2 何首乌

何首乌具有补益精血、乌须发、强筋骨、补肝肾的功效，其主要有效成分白藜芦醇（Resveratrol，RSV）是一种天然多酚类化合物，具有抗氧化、抗炎、抗肿瘤、抗肥胖、心脏保护和延迟衰老等药理活性。研究表明，RSV 的摄入对肠道微生物的生长有调节作用，能增加类杆菌、乳酸菌和双歧杆菌的丰度和生长速度。Chen等[33]发现RSV 通过重塑肠道菌群或增加乳杆菌和双歧杆菌的合成来促进胆汁酸的合成，从而降低TMAO水平。

图2 中药调节肠道菌群防治心脏疾病作用途径

2.3 丹参

丹参中多酚类成分对于平衡肠道菌群起着至关重要的作用，而多酚发挥心脏保护作用也依赖于肠道菌群中双歧杆菌、乳酸杆菌、消化球菌等有益菌的生物活性[21]。

2.4 三七

三七中三七皂苷对冠心病、心律失常、心绞痛等心脏疾病的预防和治疗作用显著[34]，研究表明其可通过调节肠道菌群中双歧杆菌、乳酸杆菌等有益菌的丰度来保护心脏免受阿霉素诱导的心脏毒性，并阻断单核细胞诱导的大鼠心脏肥大。

2.5 黄连

黄连的主要有效成分黄连素可以通过增加代谢性疾病患者肠道厚壁杆菌及拟杆菌的活性来调节血糖、血脂等[35,36]，而血糖血脂的异常是引起心脏类疾病的重要因素。且黄连素对肠道菌群的调节作用与二甲双胍一致，均是通过增加SCFA（short chain fat acid）的数量和种类，降低内毒素血症，从而缓解胰岛素抵抗和肥胖[37,38]。

2.6 葛根芩连汤

葛根芩连汤由葛根、黄芩、黄连、炙甘草四味中药组成，主要成分有黄酮类（黄芩苷、吴茱萸苷、葛根素、黄芩素）、生物碱类（黄连素、巴马汀、药根碱）和三萜皂苷[14]。X.Jia等[14]经过12周随机、双盲和安慰剂对照临床试验发现，葛根芩连汤随剂量依赖性增加有益菌中肠杆菌、双歧杆菌、Gemmiger、Bifidobacterium[39]的数量及下调病原体细菌中Alistipes、Odoribacter[40]数量，继而减轻糖尿病心脏损伤。

3 小结及展望

大量研究表明，肠道菌群失调可引起宿主疾病的发生[3]。中药对调节肠道菌群起着至关重要的作用，以肠道菌群为靶点可作为中药治疗心脏疾病的一种新策略。肠道菌群组成和功能调节在一定程度上都受到益生菌的影响，中医药可能通过提高肠道益生菌菌群丰度、改善益生菌与有害菌的比例来逆转或阻断心脏疾病。反过来中药对肠道菌群和宿主的影响，也可以帮助我们辨证论治地发现和使用药物。由于肠道菌的整体调节作用与中药的多靶点、多途径治疗疾病特点的高度吻合，可以预见，肠道菌群和中药相互作用在治疗疾病过程中将发挥越来越重要的作用。中药与肠道菌群相互作用防治心脏疾病的优势也会更加显著。因此，应加紧对心脏疾病的预防和控制方面的研究；阐明宿主与肠道微生物的复杂关系，筛选具有更多治疗作用的微生物和治疗心脏疾病的活性化合物，实现研究肠道菌群的最终目标：改善人类健康。