114例嗜铬细胞瘤或腹腔副神经节瘤的临床观察

刘 敏，解杨婧，施浩强，何 非

嗜铬细胞瘤(pheochromocytoma, PCC)和副神经节瘤(paraganglioma, PGL)是分别起源于肾上腺髓质或肾上腺外交感神经链的肿瘤，为临床少见内分泌疾病，国内尚缺乏其发病率数据[1]。该肿瘤合成和分泌大量儿茶酚胺(catecholamine, CA)引起患者血压升高等临床症候群，是继发性高血压的重要病因之一，并可造成心、脑、肾等严重并发症。现收集PCC和腹腔PGL患者114例，对其临床表现、诊断过程、病理表现、治疗情况进行回顾性分析，以期提高临床医师对其诊断和治疗的再认识。

1 材料与方法

1.1 病例资料选择安徽医科大学第一附属医院2010年1月～2018年6月经手术和病理证实为肾上腺PCC 104例和腹腔PGL 10例，其中男54例，女60例，男女1 ∶1.11。就诊年龄(47.71±13.61)岁，从症状出现或体检发现至来本院就诊时间中位数为0.5月(8 h～10年)。位于左侧肾上腺49例(占42.98%)，右侧肾上腺53例(占46.49%)，双侧肾上腺2例(占1.75%)，肾上腺外腹腔内10例(占8.77%)。

1.2 研究方法回顾性分析全部患者的临床病历资料、实验室检查结果、辅助检查结果(心电图、腹部超声波、腹部CT扫描、腹部磁共振)、手术治疗方式及病理诊断。

2 结果

2.1 临床表现有典型儿茶酚胺释放发作症状(发作性心悸、血压升高、头痛、出汗等)者40例(占35.08%)；消化道症状为主(发作性恶心、呕吐、腹痛等)者13例(占11.4%)，其中4例以急腹症表现入院者均被病理证实有瘤体出血坏死。以休克表现入院者1例；非特异性症状(经常胸闷、腰酸等)者19例(占16.66%)；无症状体检发现者41例(占 35.96%)。有长期高血压病史者21例(占18.42%)，高血压病程不等(3个月～20年)，糖尿病史者9例(占0.79%)。入院时相关阳性体征：血压高(≥18.62/11.97 kPa)者48例(占42.1%)，其中最高血压达30.59/18.62 kPa；低血压(<11.97/7.98 kPa)者2例；心率快(>100次/min)者14例；病变部位肾区叩击痛者6例；触及腹部包块者2例。

2.2 实验室检查空腹(静脉)血糖增高(>6.1 mmol/L)者57例(占50%)，其中48例(占84.21%)既往无糖尿病史；低血钾(<3.5 mmol/L)者12例(占10.53%)；63例检测了尿WMA定性，其中仅11例阳性(阳性率17.46%)，20例检测了血CA，其中9例水平增高(多巴胺和去甲肾上腺素增高2例，肾上腺素和去甲肾上腺素增高7例)。

2.3 辅助检查112例患者完成心电图检查，59例异常(占51.75%)，主要表现为窦性心动过速、ST-T变化、左室高电压、房性或室性早搏。52例患者完成腹部超声波检查，发现肿瘤占位46例(阳性率88.46%)，其中能定位者32例，难以定位者14例。未发现肿瘤占位者6例(阴性率11.54%)。114例患者全部完成腹部CT扫描检查，均发现肿瘤占位(阳性率100%)，其中能定位者109例(占 95.61%)，难以定位者5例(占4.39%)。仅15例行腹部磁共振检查，均显示肿瘤占位。

2.4 病理检查结果114例患者全部完成病理检查，肾上腺PCC 104例，其中良性92例(占88.46%)，图1显示瘤境界清楚，左上角可见挤压的肾上腺皮质。恶性12例(占11.54%)，图2显示瘤细胞形态不规则，浸润包膜，左上角包膜外血管内可见瘤栓。腹腔PGL 10例，良性8例(占80%)，图3显示瘤境界清楚，周围有纤维包膜。 恶性2例(占20%)。

2.5 手术治疗情况全部患者均完成手术切除肿瘤治疗，经常规开放式手术53例(占46.09%)，其中1例患者一次切除双侧肾上腺PCC；经腹腔镜手术54例次(占46.96%)，其中1例患者经腹腔镜手术先切除左侧肿瘤，间隔48 d后再次经腹腔镜手术切除右侧肿瘤；经达芬奇机器人腹腔镜手术8例(占6.95%)。术前需用口服降压药(哌唑嗪、硝苯地平、美托洛尔)控制血压者81例(占71.05%)；手术中触碰或牵拉瘤体导致血压急剧升高(最高血压38.57/22.61 kPa)需应用静脉滴注降压药物(艾司洛尔、酚妥拉明、尼卡地平)降低血压完成手术者79例(占68.7%)；肿瘤摘除中或摘除后血压降低(最低血压7.45/3.99 kPa)需静脉补液和滴注升血压药物(去氧肾上腺素、多巴胺、去甲肾上腺素)者33例(占28.7%)。全部患者经恰当补液及合理应用血管活性药物均完成手术，无死亡病例。

3 讨论

2016年中国专家共识和2017年WHO对PCC / PGL做了重要更新[1-2]，二代测序技术使这些肿瘤的发现呈指数增长。超过1/3的PCC / PGL与胚系基因突变有关[3]，为目前最常见的遗传性肿瘤，因此应对所有患者行基因检测[1]。本报道中，1例患者发病年龄13岁，1例患者有家族发病史,2例患者发现双侧肾上腺PCC，均难以排除基因突变。随着健康体检中影像学检查普及，无特殊症状在体检或在诊治其他不相关疾病中发现患者并非少见，30%以上患者由此获得及时诊断，得到及时治疗。CT扫描检查发现占位肿瘤为100%，其中95%以上能明确定位；近半数患者完成腹部超声波检查，88.46%发现占位肿瘤，其中难以定位占4.39%。仅15例患者行腹部磁共振检查，均能显示占位肿瘤。因此，应把CT扫描检查结果作为本病最主要的诊断依据。

图1 肾上腺PCC HE×200 图2 肾上腺恶性PCC HE×200 图3 腹腔PGL HE×200

恶心、呕吐、腹痛等胃肠道症状者往往与本病CA导致胃肠小动脉收缩痉挛有关，严重时甚至可导致胃肠黏膜缺血、坏死、穿孔[4]，4例表现为急腹症患者，均被病理证实有瘤体出血坏死。罕见以休克为表现发病者，系因肿瘤波动性分泌CA或瘤内出血、坏死、栓塞,在CA分泌减弱或消退后导致低血压休克[5]。1例休克患者，病理证实为右侧肾上腺巨大PCC(14.0 cm×11.5 cm×8.0 cm),并发现瘤栓。有50%患者入院时空腹血糖升高，其中84.21%患者既往并无糖尿病史，与上述机制有关。PCC可引起糖代谢紊乱，CA可促进肝糖原、肌糖原分解和糖异生，并有对抗胰岛素作用[3]。PCC导致低血钾可能与CA促使K+进入细胞内及促进肾素、醛固酮分泌有关[6]。PCC患者心电图改变较常见[7]，但缺乏特征性。

PCC/PGL的传统定性诊断方法包括测定血和尿肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺和终末代谢产物香草扁桃酸(VMA) 浓度[1]。本研究中许多患者因肿瘤定位明确后及时手术治疗，未检测血、尿CA及其代谢产物。检测结果阳性率偏低，除与我们报告的患者中因体检发现肿瘤，无典型CA释放症状的患者比例高(52.63%)外，与肿瘤分泌释放CA呈阵发性或分泌后未及时检测，被多种酶水解有关。有学者认为尿WMA检测不仅留取标本过程干扰因素多，且有很多因素可影响实验室检测结果, 多次反复检测方有助于诊断[8]。笔者认为，在肿瘤定位明确情况下，不一定等待完成血或尿CA及其代谢产物检测结果后再进行手术治疗，病理诊断更为可靠。

目前除头颈部PGL和分泌多巴胺的患者外,均应服用α-受体阻滞剂做术前准备，以阻断CA收缩血管平滑肌作用，使外周阻力血管和容量血管扩张，对PCC摘除后骤然血管扩张容量不足和低血压有良好的预防作用[1]。本文中半数以上患者在术前应用了选择性α1-受体阻滞剂哌唑嗪，若加用β-受体阻滞剂控制血压或心动过速，需在应用α-受体阻滞剂后使用β-受体阻滞剂，反之，有诱发急性肺水肿和左心衰风险[9]。16例加用美托洛尔患者均合并应用哌唑嗪，未发生急性肺水肿和左心衰。在术前适当增加患者液体入量，以增加血容量，可防止肿瘤切除后严重低血压。术中应严密监测血压，及时发现和处理因触碰或牵拉肿瘤导致的血压急剧升高，肿瘤切除后的血压骤降。本文中患者术中血压骤然升高者占68.7%，肿瘤切除后血压下降者占28.7%，均通过及时发现和处理保障了手术安全，全部完成肿瘤切除手术。

国内已将腹腔镜手术成功应用于肾上腺肿瘤切除近20年[10-11]。本研究中患者通过腹腔镜切除占46.96%，具有创伤小、出血量少等优点。文献[12]报道腹腔镜手术仍有术后并发症风险。54例次经腹腔镜手术后，7例因病情不稳定而入住ICU。临床推荐对PGL行开放式手术，对小肿瘤、非侵袭性PGL也可行腹腔镜手术[1]。本文10例腹腔PGL患者因探查需要，均实行了开放式手术。机器人腔镜手术较好地克服了传统腹腔镜和开放手术的缺点，其高清放大成像系统使手术视野清晰，高自由度机械臂使术中操作更加精细，消除生理颤抖对操作的影响[13-14]。我院近3年来已完成机器人辅助手术切除PCC 8例，切除最大瘤体(囊性)达14 cm×11 cm×8 cm，均获得手术成功。PCC危象是临床的危急症，可导致患者因休克、多器官衰竭死亡[15]。1例剖宫产术后顽固性高血压伴高热患者，后经CT扫描发现双肾上腺实质性占位，临床诊断为PCC。因剖宫产术前未明确诊断及时给予相关治疗处理，术后诱发PCC危象，大量CA持续分泌致血管强烈收缩，肠管坏死，多器官衰竭死亡。因无尸检病理资料，未纳入统计分析。