常规疗法联合低分子肝素、阿司匹林治疗孕晚期羊水过少的临床效果

洪 腾，翟闪闪，许雅娟，柳 蕊，冉利敏，胡璐璐，任利单

羊水过少是产科常见的并发症之一，容易导致脐带受压、胎儿宫内窘迫、羊水胎粪污染，增加剖宫产率和围产儿病死率，常发生在妊娠晚期，发病率约为 0.4%～4.0%［1］。 其发病机制尚不明确，母体、胎盘、胎儿等任一因素异常均可影响羊水的循环［2］。目前常规的补液方法对疑似胎盘因素所致羊水过少患者的疗效欠佳；系胎盘微循环障碍引起的子痫前期、胎儿生长受限及复发性流产等疾病，抗凝治疗可改善其预后。该研究对排除母体和胎儿相关疾病，对疑似胎盘微循环障碍的羊水过少患者，给予低分子肝素或低分子肝素联合阿司匹林治疗，观察其临床效果和妊娠结局。

1 资料与方法

1.1 研究对象选择 2017年8月—2018年8月在郑州大学第三附属医院诊断羊水过少的单胎孕妇 222例，孕 28～34周，年龄 21～40岁，无剖宫产史，患者年龄、孕周、孕次、产次均无统计学差异，具有可比性，见表1。各组治疗方案均在知情同意的情况下进行。

表1 各组孕妇一般资料比较（）

表1 各组孕妇一般资料比较（）

分组 年龄（岁） 孕周（周） 孕次 产次常规治疗组 30.12±3.56 33.15±2.03 2.72±1.15 0.82±0.64低分子肝素组 30.63±3.32 33.17±2.01 3.02±1.18 0.86±0.71联合用药组 30.57±3.32 33.31±2.18 2.97±1.15 0.83±0.70 P值 0.820 0.970 0.752 0.395

1.1.1 纳入标准 （1）自愿参与该研究的单胎患者，能够按要求随访。（2）超声诊断羊水少：B型超声检查最大羊水暗区垂直深度≤20 mm或用羊水指数法≤80 mm为羊水过少临界值，≤50 mm为羊水过少的绝对值［1］。（3）排除存在母体及胎儿相关疾病，疑似胎盘因素的羊水少患者。

1.1.2 排除标准 （1）患者该次妊娠存在其他妊娠并发症（活动性出血、急性感染、妊娠期高血压、妊娠期糖尿病、胎儿生长受限及其他内外科疾病等）。（2）胎儿发育畸形。（3）孕妇口服使用非甾体类解热镇痛药和血管紧张素转换酶抑制药者。（4）有抗凝治疗禁忌证者。

1.2 研究方法

1.2.1 治疗方法和分组 将符合纳入标准的患者按照入组编号根据计算机生成的随机数字分成三组。常规治疗组72例，给予补充平衡液1000 ml、葡萄糖注射液500 ml、维生素C 3 g。低分子肝素组75例，常规治疗联合低分子肝素［法安明（达肝素钠注射液，辉瑞制药）］5000 U，皮下注射，1次/d。 联合用药组75例，常规治疗联合低分子肝素［法安明（达肝素钠注射液，辉瑞制药）］5000 U，皮下注射，1次/d及阿司匹林（阿司匹林肠溶片，普华制药）25 mg，口服，3次/d。低分子肝素用至分娩前12～24 h停药；阿司匹林均于孕36 W后停药。

1.2.2 观察指标 观察三组治疗7 d、14 d的治疗成功率、脐动脉收缩期最大血流速度/舒张期末血流速度（S/D）值、凝血功能，血小板；常规治疗组根据病情对症处理，低分子肝素组和联合用药组在对症处理的基础上继续给予抗凝治疗至分娩，定期监测各组凝血功能和血小板指标；观察妊娠结局，包括分娩时羊水过少发生率、早产发生率、剖宫产率、新生儿出生体重、新生儿窒息率、羊水污染发生率、产后出血发生率，治疗过程中异常出血者、皮肤出现瘀点或瘀斑、其他严重的不良反应情况。

1.2.3 评价标准 治愈：复查彩超羊水指数≥80mm；有效：治疗前彩超羊水指数50～80 mm或羊水指数由≤50 mm，治疗后羊水指数仍为50～80 mm或增至≥50 mm；无效：复查彩超羊水指数≤50 mm，因羊水过少而终止者。有效率指治疗后羊水指数仍在50～80 mm之间者。

1.3 统计学方法采用SPSS 21.0软件进行统计学分析。连续性资料采用（）进行描述，计数资料采用频数和率表示。计数资料两独立样本二分类资料之间的比较采用χ2检验、校正χ2检验或Fisher确切概率法，多个独立样本有序资料用秩和检验，以P<0.05为差异有统计学意义。组间的两两比较采用Bonferroni法并进行检验水准的调整，P<0.017（三组之间比较）为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗效果通过比较治疗有效率、脐血流（S/D）异常发生率，观察各组治疗效果。

2.2.1 疗效 治疗7 d：（1）三组治愈率组间存在统计学差异（χ2=11.59，P=0.003）；组间比较，低分子肝素组和联合用药组的治愈率高于常规治疗组 （χ2=4.36，P=0.037；χ2=11.40，P=0.001），余组间比较均无统计学意义。（2）三组治疗有效率组间比较，联合用药组高于常规治疗组（P=0.008），余组间比较均无统计学差异（表2）。治疗14 d：（1）三组治愈率组间比较，低分子肝素组和联合用药组高于常规治疗组（χ2=4.19，P=0.041；χ2=15.63，P=0.000），联合用药组高于低分子肝素组（χ2=3.95，P=0.047）；（2）三组有效率组间存在统计学差异（P=0.012）；组间比较，联

合用药组高于常规治疗组（χ2=8.92，P=0.005），余组间比较均无统计学差异，见表2。

2.2.2 脐血流异常情况 低分子肝素组和联合用药组治疗7 d、14 d时脐血流（S/D）异常发生率均较前降低，差异有统计学意义（P<0.05）。见表3。

表2 7 d和14 d的治疗效果［例（%）］

表3 脐血流（S/D）［3］异常发生情况［例（%）］

2.3 用药安全性评价根据各组凝血功能及产后出血发生率，评价其用药安全性。治疗7 d三组凝血功能均无差异，治疗14 d复查凝血功能，各组间无明显差异，均在正常范围（表4）；各组产后出血发生率比较无统计学差异（P>0.05）（表5）；低分子肝素组、联合用药组分别有5例、9例出现注射部位出现瘀点瘀斑，但并无出现皮下血肿或皮肤坏死，不影响继续治疗，三组均未发生牙龈出血、鼻衄、血小板减少等情况。

2.4 妊娠结局（1）分娩时各组羊水过少的发生率：联合用药组分娩时羊水过少的发生率低于常规治疗组（P=0.011），余组间比较均无统计学差异。（2）剖宫产率：联合用药组剖宫产率低于常规治疗组（χ2=7.52，P=0.006），余组间比较均无统计学差异。（3）新生儿体重：三组新生儿体重组间比较存在统计学差异（P<0.05）；两两比较，联合用药组高于其他两组，差异有统计学意义（P<0.05）。（4）早产的发生率：联合用药组早产发生率低于常规治疗组 （χ2=6.40，P=0.011），余组间比较均无统计学差异。 （5）三组新生儿窒息率和羊水污染发生率比较均无统计学差异。见表5。

3 讨论

羊水少属于孕妇妊娠期比较常见的一种并发症，是胎儿在宫内危险的重要信号，可致胎儿畸形和胎儿窘迫以及羊水胎粪污染等，能够增加孕妇的剖宫产率和围生儿的发病率以及死亡率［4］。羊水过少的围产儿死亡率高达88%［1］，早期发现并且积极治疗是非常关键的。

表4 各组孕妇在治疗7 d及治疗14 d的凝血功能情况

表5 妊娠结局情况

孕晚期羊水少的发病原因目前尚不完全清楚，常见的发病原因为胎儿畸形，胎盘功能下降，使用非甾体类解热镇痛药和血管紧张素转换酶抑制药，孕妇脱水等［5］。目前羊水少的治疗方法主要有单纯饮水法、静脉输液法及羊膜腔灌注法等［6］。羊水少合并胎盘功能低下通过单纯饮水法和静脉输液法治疗，临床效果欠佳。羊膜腔灌注法虽可以快速增加羊水量，但操作要求严格，易导致羊膜腔感染、羊水栓塞、早产等并发症，亦不能从病因上治疗，且因有创操作大部分患者不接受此方法［7］，该研究排除了母体及胎儿因素引起的羊水少，考虑存在胎盘因素，此类患者往往因为子宫螺旋动脉或绒毛血管微小血栓形成、胎盘血液灌注量减少和胎儿胎盘功能降低所致，针对此类患者，抗凝治疗可改善胎盘微循环，增加胎盘血液灌注，提高羊水生成。

目前国内外研究低分子肝素联合阿司匹林治疗羊水少的报道较少，但两者联合应用在子痫前期、胎儿生长受限及复发性流产的疗效已被证实［8-10］，阿司匹林和低分子肝素的抗凝作用环节不同，前者是使血小板的环氧合酶（即前列腺素合成酶）乙酰化，抑制环内过氧化物的生成，减少血栓素A2的生成，从而抑制血小板聚集，减少血栓形成；后者主要阻断x因子的活化，阻止纤维蛋白凝块的形成，两者联合应用，可以增加抗凝疗效，抑制胎盘微血栓形成，改善胎盘的循环，起到治疗作用。该研究结果显示，低分子肝素联合阿司匹林组和低分子肝素组7 d和14 d治愈率高于常规治疗组，且联合用药组效果优于低分子肝素组，说明抗凝治疗可提高治疗效果，而低分子肝素联合阿司匹林用药，可增强其抗凝作用，治疗效果更佳，且两者联合用药可减少药物用药剂量，减少其不良反应。

羊水少有时合并有脐动脉S/D值异常，妊娠晚期脐动脉S/D值测定可反映胎盘的血流动力学改变。该研究中治疗7 d与治疗14 d的各组脐血流异常发生率，除A组外，均较治疗前明显好转，治疗14 d效果优于治疗7 d，延长抗凝治疗时间可提高患者的治疗效果，但两者无统计学差异，这可能与观察治疗时间短或样本量小有关。该研究结果显示，低分子肝素组和低分子肝素联合阿司匹林组在改善脐血流（S/D）疗效均优于常规治疗组，但两者比较无明显差异，均可用于脐血流（S/D）异常的治疗。

羊水过少严重影响围产儿预后，通过提高分娩时羊水量，可改善妊娠结局。国内研究［11-12］显示低分子肝素治疗羊水少患者可改善妊娠结局，降低新生儿窒息，降低剖宫产率。该研究结果显示低分子肝素联合阿司匹林组剖宫产率和新生儿窒息率均低于常规治疗组，说明抗凝治疗提高了羊水量，可降低宫壁对胎盘、胎儿的直接作用，降低胎儿窘迫发生率，可降低新生儿窒息率，同时降低了手术分娩概率。羊水过少是导致羊水少患者剖宫产率增加的主要原因，另一方面羊水量增加也可增加患者阴道分娩的信心，积极治疗羊水少的同时与患者充分沟通在安全情况下增加自然分娩率。

羊水少可导致胎儿缺血缺氧，影响其生长发育，导致胎儿低体重，该研究中抗凝治疗各组均较常规治疗组新生儿体重高，可能与常规治疗组早产的发生率最高有关，亦可能与抗凝治疗改善胎盘循环，增加胎儿供血供氧及营养物质供应，促进胎儿生长有关［13］。由于羊水过少，羊水的缓冲作用减弱，宫缩时脐带受压的机会增大，导致胎儿宫内缺氧引起胎儿窘迫，发生的羊水污染率增高，Colan等［14］报道羊水过少病例中羊水污染的发生率为29.1%，该研究结果显示各组羊水污染发生率比较无明显差异，平均发生率13.96%，低于上述报道。对于羊水少患者给予抗凝治疗，可改善胎儿缺血缺氧，增加新生儿体重，但在改善羊水污染方面作用不明显。

用药安全性是围孕期比较关注的，研究显示［15］低分子肝素进行治疗时不通过胎盘，对胎儿没有毒性和致畸性等不良反应。美国胸科医师协会（ACCP）在妊娠期间抗血栓药物应用指南中推荐低分子肝素用量为 5000 U，皮下注射，1 次/d［16］，该研究给予低分子肝素5000 U，皮下注射，1次/d，用至分娩前 12～24 h 停药。 Taffetas等［14］研究发现妊娠妇女使用小剂量阿司匹林，妊娠期及分娩（阴道分娩或剖宫产）时均未发生异常出血。妊娠期使用阿司匹林的关键在于控制在小剂量，有效发挥其生理作用，而不导致异常出血。该组患者采用阿司匹林，25 mg，口服，3次/d，均于孕36 W后停药。研究显示［17］，妊娠早期使用阿司匹林可能使胎儿先天性心脏病风险增加，在妊娠中晚期服用阿司匹林（<150 mg/d）对产妇和胎儿都安全，并不增加先天畸形发生率，哺乳期使用阿司匹林对新生儿不会造成不良影响。该研究中各组均孕晚期使用，治疗过程中，定期监测凝血功能正常，低分子肝素组、联合用药组有几例患者出现注射部位出现瘀点瘀斑，但并无出现皮下血肿或皮肤坏死，不影响继续治疗，各组均未出现牙龈出血、鼻衄等异常出血情况，抗凝治疗的产后出血发生率较常规治疗无增加。对于存在胎盘因素的晚孕期羊水少的孕妇，给予抗凝治疗，可有效提高治疗效果，改善妊娠结局，且不增加产后出血发生率，安全可靠。

综上所述，羊水少是孕晚期常见的并发症，羊水过少，缓冲作用减弱，宫缩时脐带受压的机会增大，导致胎儿宫内缺氧引起胎儿窘迫，显著增加围生儿的发病率及死亡率。晚孕期排除了母体和胎儿相关因素羊水少患者，考虑存在胎盘因素，抗凝治疗可有效改善胎盘循环，增加羊水生成量，低分子肝素联合阿司匹林治疗效果更佳，且抗凝治疗过程中不增加产后出血发生率，对胎儿安全，可改善妊娠结局。