喹诺酮类及头孢类抗生素致某医院老年患者急性药物性肝损伤的因素分析

张延霞，张延红，张增红，刘洪霞

药物性肝损伤（drug-induced liver injury，DILI）即患者使用一种或多种药物后，因其药物本身或其代谢产物导致不同程度的肝损害症状，临床表现主要可分为急性与慢性两种［1］。DILI是最常见和最严重的药品不良反应之一，重者可导致急性肝衰竭（acute hepatic failure，ALF）甚至死亡［2］。 老年药物性肝损害一般指年龄超过65岁的患者，年龄越大发病率越高，在老年肝病中可达20%以上［3］。该研究对笔者所在医院干部病房近6年来应用静脉滴注喹诺酮类和头孢类抗生素的高龄患者所发生药物性肝损伤的主要因素进行回顾性分析，以期引起人们重视静脉应用喹诺酮类和头孢类抗生素的高龄患者治疗前及治疗中的评估，减少DILI的发生。

1 资料与方法

1.1 一般资料选择2012年12月—2018年12月笔者所在医院干部病房所有住院应用喹诺酮类和头孢类抗生素的高龄患者病历资料，排除合并有严重心血管、肝、肾和造血系统等基础疾病的患者，治疗前肝功能正常，共有794例符合入组标准。

1.2 方法记录794例患者一般资料、现病史、既往病史、个人病史、用药过程、临床表现及辅助检查结果等。其中，男683例，女111例；年龄≥80岁（80～98 岁），平均（86.3±7.2）岁；有肺部感染 541 例，泌尿系感染192例，蜂窝织炎61例；精神良好461例，精神不振369例；应用喹诺酮类药物治疗367例，头孢类药427例；合并营养不良292例，无营养不良502例；认知障碍328例，无认知障碍466例。将患者分为药物性肝损伤组（43例）和肝功能正常组 （751例），对其进行单因素分析和多因素条件Logistic回归分析。

1.3 诊断标准肺部感染、泌尿系感染、蜂窝织炎的诊断参照相关诊断标准。抗生素所致DILI诊断标准［4］：（1）有应用抗生素药物史；（2）治疗前肝功能包括血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）、血清谷草转氨酶（AST）、碱性磷酸酶（ALP）和总胆红素（TBIL）正常；（3）有肝损害的症状及体征；（4）血清学检查显示肝功能异常；（5）除外其他原因的所致的肝损害。营养不良诊断标准：治疗前BMI<18.5 kg/m2，白蛋白<35 g/L［4］。

1.4 统计学分析采用SPSS 22.0统计软件对数据进行处理，单因素分析各个因素与肝功能损伤之间的关系，再将有意义的指标进行Logistic回归分析，以比值比（AOR）和 95%置信区间（CI）作为效应指标，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

统计分析结果显示，患者的年龄、性别、精神和基础疾病对喹诺酮类和头孢类抗生素治疗后引起的DILI无影响，而乙肝病毒携带、认知障碍、喹诺酮类抗生素及营养不良与抗生素治疗后引起的DILI密切相关（P<0.05）。 见表1。

将单因素分析结果中P<0.05的变量纳入多因素Logistic回归分析，输出结果显示乙肝病毒携带、喹诺酮类抗生素及营养不良均为抗生素致DILI的危险因素，且均具有统计学意义（P<0.05）。见表2。

表1 影响肝功能的单因素分析

表2 影响肝功能的Logistic回归分析表

3 讨 论

老年人被认为是DILI高发群体，因此随着我国老年化上升趋势［5］，DILI的发病率也逐渐升高。其原因分析为［6］，随着龄增加，患者肝脏体积与血流量降低，肝脏内细胞色素P450活性下降，影响机体对药物代谢的功能［7］，导致了老年人 DILI的易感性增加。年龄对药物的药代动力学影响较大，血流量的减少导致药物从微血管向肝细胞的弥散能力下降「8］，此外，老年人多患有多种慢性疾病，需长期服用多种药物治疗，因而老年药物性肝损害较为常见。随着我国老龄化的到来，老年人感染性疾病特别是肺部感染、泌尿系统感染的发病率增高，在应用抗生素治疗后所发生的DILI病例亦明显增多。该文通过对应用喹诺酮类和头孢类抗生素所致DILI的常见因素进行回顾性分析，发现乙肝病毒携带、喹诺酮类药物及营养不良是影响抗生素所致DILI的主要因素。

乙型肝炎在我国是常见病和多发病，乙肝病毒携带者有不同程度的细胞免疫功能下降，应用抗生素后更容易发生肝功能损害，这是因为90%以上的网状内皮细胞来源于肝脏，对于清除炎性因子、细菌和内毒素非常重要，乙肝病毒携带者肝脏清除能力下降［9］，在接受抗生素治疗后，抗生素在肝内的分布和清除能力下降，容易发生DILI。研究表明，HBV感染者应用抗生素治疗，DILI发生率显著高于非HBV感染者，且发生中重度肝损伤的比例显著高于非HBV感染者［10］，该研究结果亦显示乙肝病毒携带是影响喹诺酮类、头孢类抗生素所致DILI的主要因素，与以上相同。因此，对于HBV感染患者，应尽量避免使用喹诺酮类抗生素，并且在治疗中要注意监测肝功能、肾功能、尿常规等。

国内外资料显示［11，12］，左氧氟沙星常见的不良反应为皮疹、消化道症状等，根据监测 ADR上报的有关左氧氟沙星所致的不良反应进行统计，左氧氟沙星的不良反应发生率较高。与该研究结果相符，即喹诺酮类抗生素是发生DILI的危险因素之一，发生机制尚不完全明确，可能是通过药物及其代谢产物直接干扰肝细胞脱氢酶，抑制脱氢作用而产生自由基，最重要的是细胞色素cYP450酶活性下降，影响了肝细胞的正常代谢，造成细胞毒性导致肝细胞的直接损害［13，14］；另外考虑与药物过敏有关。 因此，老年患者静脉滴注喹诺酮类头孢类抗生素所致DILI主要考虑与老年患者患有多种基础疾病，应用了通过P450进行代谢的药物，其代谢产物容易具有细胞毒性，肝细胞膜的完整性和细胞膜上的Ca2+-ATP酶被破坏，造成肝细胞内外环境中Ca2+浓度失调，破坏了细胞稳态，导致肝细胞损伤、凋亡进而细胞死亡。因此高龄患者在应用喹诺酮类抗生素时应给予高度重视，避免发生严重的肝脏损害引发重症并发症及其他脏器功能障碍。

高龄患者食欲缺乏，蛋白质摄入减少，其消化吸收能力亦减退，且基础疾病容易导致蛋白质消耗明显增加，因而发生营养不良白蛋白降低。研究表明，高龄患者合并蛋白质营养不良能明显升高药物性肝损害的发生率［15］，与该研究结果一致。其发生机制可能是：（1）白蛋白降低引起线粒体损伤，造成肝细胞水肿变性、肝细胞核膜及核仁外周染色体物质发生改变，引起核解体、细胞凋亡而发生肝损伤；（2）因白蛋白减少，机体通过代偿大量消耗脂肪提供所需能量，而其中大部分代谢都要通过肝脏，因而加重肝脏负担［16］。

总之，在静脉应用喹诺酮类抗生素前，应该详细了解患者的既往史，分析各种可能DILI的原因，提前干预，在治疗过程中及时监测，尽早发现并及时处理，减少药物性肝损伤的发生。由于该研究患者来源及抗生素使用品种限制，未能进行多种类别抗生素的应用分析，仅对应用喹诺酮类和头孢类抗生素的高龄患者进行了总结，研究结果对老年患者临床应用抗生素具有重要的参考价值。