反毛滴虫研究的最新进展：更新审查

赵诗佳 编译，徐志 审校

(1武汉科技大学化工学院，武汉 430080；2湖北德信辰科技有限公司，武汉 430080)

1 引言

滴虫病是世界上最常见的由鞭毛原生动物阴道毛滴虫引起的非病毒性性传播疾病(STD)，发病率极高，据世界卫生组织组织报道每年有2.76亿新增病例。人类是这种寄生虫的天然宿主，它会导致男性和女性的泌尿生殖道感染。虽然这种感染是可以治愈的，但可能会对女性造成严重的后遗症，如宫颈癌、不孕症、感染艾滋病毒(人类免疫缺陷病毒)和胎盘膜过早破裂、早产和出生低体重婴儿等不良妊娠结果。滴虫病在男性中通常是无症状的，但最近发现滴虫病与前列腺癌有关，另一个令人担忧的问题是它与艾滋病的感染与传播有关，目前的研究结果证明了这一点。

滴虫病的传统治疗方法涉及5'-硝基咪唑类药物，其中甲硝唑(MTZ)是唯一有效的经批准药物。人们对滴虫病药物的耐药性不断提高，而MTZ治疗阴道炎的失败引起了人们的高度关注。因此，这些耐药的病例通常是用增加MTZ剂量来治疗的。这可能会导致副作用的增加。毫无疑问，滴虫病的治疗需要替代疗法，包括保护策略。

在这篇综述中，我们将简要而全面地概述过去10年来对滴虫病治疗的研究进展，包括合成和天然产品研究。本报告旨在将合成化合物和天然产物的抗毛滴虫活性结果进行汇总。

2 治疗阴道炎的合成产品

合成化合物的研究一直是药物发现的重要途具。在过去的十年里，为了找到一种有效的MTZ替代疗法来治疗滴虫病，已合成了多种化学数据库，并对其进行了生物测试。我们根据这些化合物的结构相似性对他们进行分组。

2.1 5-硝基咪唑衍生物

对5-硝基咪唑类化合物的研究仍在进行中，以寻找类似衍生物的替代衍生物，以期恢复MTZ阴道毛滴虫的抗性，提高其效价。Upcroft等合成了30种5-硝基咪唑衍生物来改善阴道毛滴虫对MTZ的抗药性。其中三种化合物对阴道毛滴虫耐药菌(B7268，MIC为3.1～10 μmol/L和DUR36，MIC为1.6～6.3 μmol/L)的抑制作用是MTZ的5倍。化合物1（见图1）被发现在MIC为3.1 μmol/L和1.6 μmol/L对阴道毛滴虫病耐药菌B 7268和DUR 36分别最有效。Anthwal和cogners合成了新的MTZ-查尔酮杂合物，并对MTZ易感和抗性毛滴虫特性进行了筛选。所有杂合物对MTZ敏感菌株(MIC为1.56～25 μg/mL)和耐药菌株(MIC 3.125～100μg/mL)均有活性。与MTZ(MIC 为12.5 μg/mL)相比，两种化合物(2, 3)对MTZ耐药滴虫表现出优越的活性谱(＞4倍，MIC为3.125 μg/mL)，而对敏感株(MIC为1.56 μg/mL)没有丧失活性。这些化合物还显示了对HELa细胞的安全性和与阴道菌群的相容性。

由Mandalapu等通过环氧化物的亲核开环反应合成了60个2-甲基-4/5-硝基咪唑衍生物库。所有的分子(两个除外)分别在MIC在8.55～336.70 μmol/L及28.80～1445.08 μmol/L时对敏感株和耐药株均有活性。对最具前景的化合物4(MIC,855 μmol/L对敏感株，MIC, 37.10 μmol/L对耐药株)采用小鼠脓肿试验筛选体内抗毛滴虫活性。与MTZ治疗组比较，化合物4治疗后脓肿的大小明显缩小。

图1 5-硝基咪唑衍生物（1～4）作为抗毛滴虫药物

Kumar等也进行了广泛的研究，以增强MTZ稳定性，使之对阴道耐药菌更加有效。他们合成了一系列MTZ-二硫代氨基甲酸酯杂合物。例如2-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)乙基-4-取代哌啶-1-碳二硫酸盐，并对其抗MTZ敏感株和耐药菌株进行了检验。所合成的13种化合物对MTZ耐药株的抑菌效果(MIC为24.1～246 μmol/L)是MTZ本身(MIC为292 μmol/L)的1.2～12.1倍。最有效的化合物5（见图2）的活性谱对敏感株MIC为1.68 μmol/L和对耐药株MIC为24.1 μmol/L。硝基咪唑的酰胺衍生物也被证实具有抗毛滴虫活性。这些化合物对敏感株有很强的活性，其EC50值为0.6～1.4 μmol/L，而MTZ的EC50仅为0.8 μmol/L。含有吗啉取代基的化合物6在EC50值为0.6 μmol/L时活性最强。

两个新合成的咪唑系列，即咪唑乙酰胺和咪唑磺胺类似物。在乙酰胺衍生物中，4个化合物(7～10)对阴道炎具有较高的生物活性(＜10 μmol/L)。其中磺胺类化合物11活性最高，其IC50值为2.93 μmol/L。

2.2 苯并咪唑衍生物

通过Korosh和他的同事对一系列双苯并咪唑类似物(10个化合物)的抗毛滴虫活性进行了测试。化合物12（见图3）被发现活性最高，约为MTZ(MIC为145 μmol/L)活性的5.5倍( MIC为26 μmol/L)。用MTZ耐药株085感染小鼠皮下模型，对化合物12的体内抗毛滴虫活性进行了检验。每日25 mg，连续4 d感染后，测定其有效率为100 %。

合成了一系列N-甲基苯并咪唑杂合物(13)，以测试其抗原生动物的活性。这些化合物的抗阴道毛滴虫IC50值为0.023～0.0356 μmol/L。2-(三氟甲基)-1H苯并咪唑衍生物(14)其抗毛滴虫活性IC50值范围在0.016～0.970 μmol/L。

图2 5-硝基咪唑衍生物（5～11）作为抗毛滴虫药物

对1-甲基苯并咪唑的酯类和酰胺类化合物的抗毛滴虫活性进行了筛选。两个化合物系列对比标准药物MTZ(IC50，1.2260 μmol/L)均表现出较好的活性(IC50值0.0275～0.5117 μmol/L)。其中酯类衍生物(15)被发现最为活跃。其IC50值为0.0275～0.0686 μmol/L。

苯并咪唑和戊烷脒的十种新型杂合物，对它们的体外抗原生动物活性进行了测试，包括抗滴虫的能力。1,5-双[4-(5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)苯氧基]戊烷(16)的活性约为标准药物MTZ(IC50为0.286 μmol/L)的两倍，其IC50值为0.164 μmol/L 。

合成了新型苯并咪唑衍生物2-{[2-(1H-咪唑-1-基)乙基]砜基}-1H苯并咪唑(17)，并对其抗阴道毛滴虫进行了生物活性测定。与MTZ相比显示了很强的活性(IC50为0.0698～0.1780 μmol/L)。

2.3 胺衍生物

Zuanazzi等合成了5种不同的二胺类和氨基醇衍生物，研究了5种不同浓度(0.1～1.5 μg/mL)的抗毛滴虫活性。二胺类中的化合物18（见图4）在所有试验浓度下，显示出对一株新鲜临床菌株(TV-VP60)和一株长期培养的(ATCC 30236)菌株的抗毛滴虫活性与MTZ相当。

合成了N-单烷基二胺，并对其抗阴道毛滴虫的体外活性进行了检验。N-十六烷基-1，4-丁二胺(19)是抗阴道毛滴虫最有效的化合物，其 MIC为2.5 mg/mL，是MTZ(5.0 mg/mL)活性的两倍。3,4-二氯苯胺酰胺也具有抗毛滴虫活性，化合物20在100 μmol/L浓度下对毛滴虫的抑制率为69 %。

2.4 靛红衍生物

Vipan和他的同事通过铜催化的‘click’化学”合成了十八种化合物，分别为1H-1,2,3-三唑连接的β-内酰胺-异染色质双功能杂合物，并对阴道毛滴虫G3株进行了生物活性研究。在β-内酰胺环的N-1上含有苯基取代基的化合物21（见图5）和未取代的异染色质环活性是活性最强的化合物，其IC50值为7.69 μmol/L，且无细胞毒性。

他们进一步合成了单尿嘧啶和双尿嘧啶的靛红结合物，并在50 μmol/L处对阴道毛滴虫进行了检测。与单尿嘧啶异辛酯偶联物相比，双尿嘧啶异辛酯偶联物在50 μmol/L时表现出更好的抑制谱(90%抑制)含氯代物的化合物22的活性最好(IC50为9.79 μg/mL)。

2.5 已批准上市的的抗毛滴虫活性药物

图3 5-硝基咪唑衍生物（12～17）作为抗毛滴虫药物

图4 胺衍生物（18～20）作为抗毛滴虫药物

图5 靛红衍生物（21～22）作为抗毛滴虫药物

米特福辛(Miltefosine，MLT，见图6)是一种膜活性合成脂质类似物-烷基磷胆碱，首次用于治疗乳腺癌的皮肤转移。基于以前报道MLT具有抗寄生虫活性，Rocha等研究了MLT对阴道毛滴虫活力和组织结构的抑制作用。MLT在24 h和48 h潜伏期内的IC50值分别为14.5和20 μmol/L。用透射电子显微镜(TEM)观察，经MLT处理的细胞有几处超微结构改变：皱纹细胞、圆形细胞和膜泡。

质子泵抑制剂(PPIs)、奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑和雷贝拉唑被广泛用于治疗消化性溃疡、胃食管反流和幽门螺杆菌根除等的抗生素治疗中。这些已上市的PPIs的抗毛滴虫活性已经进行测试，所有4个测试的PPIs都显示出抗毛滴虫活性(IC50为0.0756 ～0.1218 μmol/L)。其中泮托拉唑的活性(IC50为0.0756 μmol/L)比MTZ(IC50为0.2360 μmol/L)高3倍。Tara 等进行了仪器研究，并确定了PPIs(奥美拉唑，泮托拉唑、雷贝拉唑)为尿苷核糖水解酶抑制剂，是阴道毛滴虫增殖所需要的酶，其作用是清除尿嘧啶。二盐酸奥替尼丁是人们所熟知的阳离子表面活性剂，其作用方式与细胞膜的阴离子结构结合，使细胞膜进一步破裂。结果表明，二盐酸辛尼丁与苯氧基乙醇联用对阴道毛滴虫有较强的抑制作用，MTZ抗性株与敏感株无显著性差异。经30 min的处理后，以试验培养基的蛋白质浓度而定，50%有效浓度(EC50)范围为0.68～2.11 μg/mL。在另一项经批准的药物研究中，体外测试了抗逆转录病毒蛋白酶抑制剂对MTZ耐药株的抗毛滴虫活性。Kaletra(ritonavir和lopinavir的联合制剂)对上述活性最为有效，MIC为10～50 μmol/L。0.2 %浓度的硼酸也能显著降低阴道毛滴虫的增值速度。

2.6 具有抗毛滴虫潜力的双功能阴道杀菌剂

外用阴道杀菌剂是女性通过固定精子来预防HIV/STD(毛滴虫、白色念珠菌)和意外怀孕的一种预防性措施。游离硫醇组被认为可抑制如毛滴虫、白色念珠菌和精子等厌氧细胞的存活。考虑到上述双重靶向事实，Sharma等合成了一系列氟西汀的二硫代碳二酸衍生物，用以防止怀孕和抵御滴虫病。在合成的20个化合物中，有7个化合物在7～52 μg/mL浓度下表现出抗滴虫活性，其中甲基-[3-苯基-3-(4-三氟甲基苯基氧基)-丙基]卡二硫代酸S-(2-吡咯烷二乙基)酯(23，见图7)活性较好，其杀精活性为0.05%，抗毛滴虫14 μg/mL，抗真菌3.12～25 μg/mL。他们还报告了含有巯基的结构杂化物，即二硫代氨基甲酸盐和二硫醚(24)并通过巯基(SH)结合人精子和毛滴虫来评估它们的作用。与MTZ(MIC，50.0 μg/mL)相比，11个化合物(MIC为3.12～50.0 μg/mL)对毛滴虫有更强的抑制作用。

图6 已批准上市的抗毛滴虫活性药物

Sharma等还设计了吡咯烷酮-1卡二硫代甲酸吡咯烷酮(PPC，25)及其衍生物用于预防性避孕。它对人类精子的活性谱(MEC，145 μmol/L)和对敏感株(MIC为5.25 μmol/L)和耐药菌株(MIC 13.50 μmol/L)的敏感菌(MIC 5.25 μmol/L)和耐药菌株(MIC 13.50 μmol/L)均显著高于标准株，诺奥诺-9(N-9，MEC 243 μmol/L)和MTZ(对敏感株MIC为13.64 μmol/L和对耐药株MIC为358 μmol/L)。在PPC结果的启发下，他们合成了15个新化合物，即二烷基二硫代氨基甲酸(26)的仲胺盐，鉴定出11种具有强至中等(MIC为11.94～332.13 μmol/L)抗毛滴虫活性的化合物。所有化合物对HeLa细胞均表现出较高的安全性，且与乳酸菌也有很好的兼容性。他们还报道了二十九种氨基二硫代甲酸铵盐，进一步扩展了这项研究。11种化合物对易感菌株的抗毛滴虫活性与MTZ相当(MIC为3.25 mg/L)，且对耐药的阴道毛滴虫(MICNEW为6.25～25.0 mg/L和MICMTZ为50.0 mg/L)更为有效。化合物27对敏感菌(MIC为1.56 mg/L)和耐药滴虫(MIC为7.8 mg/L)以及抵抗精子 (MEC,为61.5 mg/L)有着很强的活性。同时小鼠皮下脓肿实验显示，化合物27在体内具有活性。

在对强效阴道杀微生物剂的后续研究中，小组还报告了3-(氮杂-1-基)苯基丙烷(28)作为杀精剂，有10个化合物显示了1 %浓度下完全固定精子。12种化合物在12.5～50 μg/mL时对阴道毛滴虫有较强的杀菌活性。27个咪唑衍生物已经被有目的地合成出来了，例如2-(2-甲基-5-硝基- 1h -咪唑-1-酰基)乙醇(29)。所有化合物在MIC范围为1.0～111.0 μmol/L时对阴道毛滴虫均有活性，而标准药物MTZ在MIC为11.7 μmol/L时有活性。

Bala等报道了氨基二硫代氨基硫酸盐衍生物作为非表面活性剂，双活性的阴道杀精剂，与SH基团相互作用。最理想的化合物为2(吡咯烷酮-1-酰基)乙基哌啶-1-酰基氨基甲酸酯(30，见图8)，杀精(MEC，0.36 mmol/L)，对MTZ敏感株(MIC，0.056 mmol/L)和MTZ耐药株(MIC，0.228 mmol/L)均具有抗毛滴虫活性。他们进一步将抗HIV的潜力与上述研究结合在一起，因为性传播是HIV病毒传播的最主要方式。他们以毛滴虫、精子和HIV病毒为靶点，将二硫代氨基甲酸酯与硫脲杂交。该研究得到了12个双活性化合物，其中最理想的化合物是辛基4-(苯甲酰氨基硫酰基)哌嗪-1-碳二硫酸盐(31)，因为它表现出抗毛滴虫(MIC为15.56 μg/mL)，杀精(MEC，0.025 %)活性和RT抑制(41.29 %)。为了增强RT的抑制作用，他们合成了一系列新的N-烷基/芳基-4-(3-取代-3-苯基丙基)哌嗪-1-碳硫酰胺衍生物。最优的化合物是正丁基-4-(3-氧基-3-苯基丙基)哌拉嗪- 1-卡硫代酰胺(32)，其RT抑制(72.30 %)、抗毛滴虫(MIC为46.72 μmol/L)、抗耐药菌株(MIC为187.68 μmol/L)和杀精(MEC, 0.01 %)活性均优于N-9。在合成的15个化合物中，9个(MIC为118.37～260.96 μmol/L)对MTZ耐毛滴虫菌株的活性高于MTZ(MIC为292.80 μmol/L)。

图7 具有抗毛滴虫潜力的双功能阴道杀菌剂（23～29）

另一组pandey等合成了3-(1-烷基/氨基烷基-3-乙烯基哌啶-4-基)-1-(喹诺林-4-基)-丙-1-酮及其2-亚甲基衍生物作为潜在的杀微生物的杀精剂。他们首先检查了杀精活性，并进行了活性化合物(MEC 0.5 %)抗滴虫试验。化合物33杀精子MEC，0.01 %和抗毛滴虫(敏感株MIC为1.5 μg/mL，耐药菌株MIC为3.125 μg/mL)比N-9(杀精率0.02 %)和MTZ(MIC敏感株为2.0 μg/mL，MIC耐药株为62.5 μg/mL)杀精效果好。

2.7 杂项试剂

PAN等研究了来自epinecidin-1的三种合成肽的抗菌活性。这些化合物有很强的抗毛滴虫活性(MIC为12.5～200 μg/mL)。通过透射电镜TEM和扫描电镜(SEM)观察，用这些肽处理的阴道毛滴虫其外膜肿胀、破裂，胞内含物渗出。Benchimol等对3-(联苯-4-基)-3-羟基喹啉丁(BPQ-OH，34，见图9)的抗毛滴虫活性进行了研究。BPQ-OH在IC50为46 μmol/L的情况下抑制阴道毛滴虫的体外增殖。

白桦酸衍生物对耐药性菌株ATCC 30236表现出明显的的抗毛滴虫活性，其活性降低了100 %。

Berzel的团队通过合成新的氮杂环来对付寄生原生动物感染的过程中，合成了两个新的吲哚类衍生物，并测试了其抗毛滴虫活性。化合物35 3-(3-羟基丙氧基)吲哚唑衍生物对MTZ敏感和耐药菌株的IC50值分别为7.25 μmol/L和9.11 μmol/L。Sharma等的团队已经研究出了查尔康尼混合三唑类有机抗生素作为杀虫剂和杀滴虫剂。所有合成的化合物对阴道毛滴虫均表现出显著的活性。 IC50值为18.24～101.26 μmol/L。2-酰基氨基-5-硝基-1,3-噻唑衍生物已被用来对付被忽视的原生动物寄生虫，包括阴道弓形虫。化合物36，即乙氧乙酸衍生物(IC50为10 nmol/L)比MTZ(IC50为290 nmol/L)活性提高29倍。

对硝唑嗪和氮杂嗪的苯并族化合物进行了初步筛选，确定了它们的抗原生动物活性谱和硝唑嗪类化合物的苯系物，其中37种是广谱的原生动物防原虫剂，包括抗阴道毛滴虫的活性，IC50为842 nmol/L。4-氨基-7-氯喹啉和二茂铁酰亚胺衍生物也显示出抗毛滴虫的活性，在10 μmol/L的浓度下抑制率为34.9 %～61.5 %。

新型金属有机金属多核配合物Ru(Ⅱ)、Rh(Ⅲ)和Ir(Ⅲ)吡啶酯配合物的抗毛滴虫活性测试结果表明，在50 μmol/L的试验条件下三吡啶酯铱配合物表现出95 %左右的滋养层抑制。

研究表明，N-氯牛磺酸(NCT)及其与氯化铵(NH4Cl)的结合对阴道毛滴虫有抑制作用。NH4Cl对MTZ敏感株和耐药菌株的NCT活性均有增强作用。添加NH4Cl时，仅需NCT浓度的三分之一即可达到100%的抑制效果，即5.5 mmol/L(0.1%)NCT+1.9 mmol/L(0.1 %)NH4Cl。

3 治疗阴道毛滴虫的天然产品

天然产物是新药的重要来源，也是探索多种铅结构的重要来源，进一步成为医药行业新药开发的模板。近年来，由于没有副作用，药物化学家对天然植物的研究越来越多。值得注意的是，1981年至2010年期间由卫生当局批准的抗寄生虫药物中，超过50 %为天然产品或衍生物。如表1所示，抗滴虫活性的天然植物产品的研究在过去十年中也有所增加。整个天然产物的研究可进一步分为两类，第一类研究考察了粗植物提取物的抗毛滴虫活性，第二类研究对提取物进行了化学表征，并建立了其活性谱。

图8 具有抗毛滴虫潜力的双功能阴道杀菌剂（30～33）

图9 杂项试剂（34～37）作为抗毛滴虫药物

Lara和同事们研究了黑豆提取物对所选致病菌生长和培养的微生物和毒理作用。酸化水(AW)和乙酸(AA)提取物具有显著的抗毛滴虫活性，MICAW=176.8 μg/mL，MICAA=378.3 μg/mL。富含生物碱、黄酮、单宁和酚类化合物的球状叶乙醇提取物与MTZ具有相同的抗毛滴虫活性。Villiers等对13个库索尼亚种进行了与性传播感染有关病原体(淋病奈瑟菌和毛滴虫)的检测。苦参叶甲醇提取物在MIC 0.8～1.3 mg/mL时具有抗毛滴虫活性。以黄桉叶为原料，制备了总提取物、乙醚、氯仿、乙酸乙酯、水提物等5种不同的提取物，并对其抗毛滴虫活性进行了测试。E测试他们的抗毛滴虫潜力，乙酸乙酯提取物在12.5 mg/mL时表现出最大的活性，抑制率为100 %。Aminou等研究了酒精提取物、油、芸豆凝集素对毛滴虫的治疗潜力，并与MTZ比较，研究了它们在500 μg/mL浓度下对阴道毛滴虫的超微结构的影响。使用透射电镜观察表明，紫花苜蓿油和寻常型凝集素处理后，细胞受到严重损伤，细胞质和细胞核受到破坏。

Tasca等评价了来自23种Caatinga植物(在巴西半干旱地区发现)的44种水提取物对2株ATCC分离株和4株新鲜克林菌的抗毛滴虫活性。在所有供试物种中，只有Polygala的根提取物显著降低了滋养体活力，MIC值为1.56 mg/mL，对MTZ耐药株具有显著的抑制作用。在另一项研究中，Tasca等评价了Mby'a-Guarani土著群体广泛使用的10种药用植物抗阴道结核杆菌的活性。在水浸出物中，黄花果喜树表现出较高的活性，MIC值为4.0 mg/mL。

美洲海洋生物中的CHCl3和EtOH的提取物对阴道毛滴虫具有显著的活性，IC50值分别为0.524 g/mL和0.533 g/mL。Eldin和Badawy研究了黄连木乳香油和罗勒油对阴道滋养体的体外作用。结果表明，这两种植物对阴道毛滴虫的生长均有抑制作用，并通过透射电镜观察其形态变化。培养48 h后，扁豆霉的MIC为10 mg/mL，罗勒油的MIC为20 μg/mL。

研究者对阴道毛滴虫有效的分离/鉴定化合物的研究。Giordani等研究发现，从巴戟天种子中提取的单抗毛滴虫生物碱具有抗毛滴虫的作用。野百合碱(monocrotaline)在1 mg/mL时抑制毛单胞菌74 %，对阴道上皮细胞无细胞毒性，对溶血活性无明显影响。他们还合成了其衍生物叠氮次碱(azidoretronecine)，其活性高于野百合碱(monocrotaline)，在1 mg/mL时杀灭85 %的寄生虫。Friedman等研究了商品四糖、番茄糖、生物碱、番茄碱和苷元托马替丁对阴道毛滴虫G3株的抑制作用。筛选结果显示，在100 μmol/L时，番茄碱完全抑制了阴道弯曲菌G3株。

Tasca等对西北特有植物Manilkararufula的7个部分的抗滴虫活性进行了评价。从M30和M100组分中鉴定出的黄酮类化合物和缩合单宁具有较高的抗毛滴虫活性。用M30和M100组分测定MIC，浓度范围为2.0～0.0156 mg/mL。在这个浓度范围内没有任何一种阴道毛滴虫能够存活。

表1 天然植物产品成分显示出抗毛滴虫的能力

在另一项研究中，Tasca等展示了来自纪尧亚、西番莲和冬青属植物的皂甙的抗毛滴虫能力。其中白花西番莲和刺五加皂苷的抗毛滴虫活性最强(MIC为0.025 %)。乳酸脱氢酶(LDH)检测结果表明，膜损伤可能是抑制毛滴虫活性的机理之一。

姜黄衍生物姜黄素对阴道弯曲菌的治疗作用研究表明，在培养24 h后，三种测试(ATCC 30001、ATCC 30236和ATCC 50138)，EC50(有效浓度)在73.0～105.8 μg/mL之间。

Consolaria等使用了沙棘中的水-乙醇(WE)和丁醇(BE)提取物，以及纯化的皂甙样品(SP)，以进行杀精子和抗毛滴虫的活性测试。这些化合物是对临床毛滴虫(WE、BE MIC 为0.156 mg/mL, SP为0.078 mg/mL)和ATCC(WE、BE和SP，MIC分别为0.312 mg/mL、0.156 mg/mL和0.078 mg/mL)均有一定的抑制作用。Almeida和他的团队对石蒜碱及其半合成酯衍生物进行了抗毛滴虫活性研究。石蒜碱是石蒜科的生物碱，从山桐的鳞茎中提取。研究结果表明，作为石蒜碱的单酯衍生物，2-氧-月桂基石蒜碱在250 μmol/L时对毛滴虫有100%的抑制作用。

Sun等首次报道了草果精油和香叶醇对阴道毛滴虫的活性和形态变化。Tv1毛滴虫分离株中草果精油的IC50为22.49 μg/mL, Tv2分离株中IC50为44.97 μg/mL，而香叶醇的IC50分别为342.96 μg/mL, 171.48 μg/mL。透射电镜观察阴道毛滴虫的形态变化，包括核膜损伤、染色质积累、胞浆内出现大量空泡、粗面内质网扩张等。

采用GC/MS对伊朗野生大黄花的挥发油进行了分析，共鉴定出19个化合物。主要成分里贝斯花精油为棕榈酸(27.08 %)、正二十烷(9.9 %)、正四环素(7.34 %)、亚油酸(6.56 %)和亚油酸(4.76 %)。用植物的花、茎、叶不同部位提取物对寄生虫进行处理，以确定其抗毛滴虫的潜力。抗毛滴虫活性谱(MIC为0.5～1.0 mg/mL)为进一步研究提供了帮助。

在一项研究中，对杨梅叶的乙醇、水、己烷和乙酸乙酯提取物对毛滴虫进行了评价，发现乙酸乙酯提取物在500 μg/mL浓度上是有效的(生长抑制率达100 %)，并且研究了从泰国植物中分离纯化的β-糖苷和几种糖苷类化合物的抗毛滴虫作用。所有β-糖苷类药物对毛滴虫的MIC均在6.25～12.5 μmol/L范围内

Cargnin和他的小组使用超临界流体萃取(50 ℃,150 bar)得到的金丝桃提取物和分离的化合物进行了抗毛滴虫活性的评价。从该提取物中提取乌利肌苷B、间苯三酚衍生物和3种苯并吡喃:6-异丁基-5,7-二甲氧基-2,2-二甲基苯并吡喃(HP1)、7-羟基-6-异丁基-5-甲氧基-2,2-二甲基苯并吡喃(HP2)和5-羟基-6-异丁基-7-甲氧基-2,2-二甲基苯并吡喃(HP3)。HP1对耐MTZ菌株和敏感菌株均表现出最佳的选择性。

茉莉酸盐是一组在植物中产生的小脂，对癌细胞有选择性的细胞毒性。茉莉酸甲酯(MJ)是一种天然的茉莉酸酯，具有线粒体毒性作用。Flesher等研究了综合利用MJ对一株耐MTZ的毛滴虫 (ATCC 50143)菌株的抗毛滴虫作用，发现该菌株对毛滴虫表现出线粒体独立的细胞毒性。

为了开发一种天然的杀微生物避孕药，Tiwari等对Sapindus皂苷的抗毛滴虫潜力进行了研究。这些皂苷为六种皂苷的混合物，其中皂苷B为主要成分之一，经正丁醇萃取法从木犀果果皮乙醇提取物(Reetha或soap nut)中分离得到。其抗毛滴虫活性比其最低有效杀精浓度(0.05 %)低10倍(0.005 %)。在另一项针对精子和阴道毛滴虫的研究中，将一种合成的杀精剂(DSE-37)与皂甙结合，在体内对人精子和阴道毛滴虫进行了研究。将含有0.0015 %的DSE-37和0.003 % sapindus saponin的药物组合，分别在30 s和24 h内不可逆地固定100 %的人类精子和100%的毛滴虫，在24～48 h内不破坏人类宫颈细胞(HeLa)。

埃及Nahda大学通过临床试验，开展了一项Commol/Liphoramolmol抗毛滴虫作用的研究。在这项研究中，对33名耐MTZ阴道毛滴虫女性给MTZ和替硝唑联合用药。此外，仍对该治疗有耐药性的患者，连续6～8 d口服Commol/Liphoramolmol提取物，发现Commol/Liphoramolmol的治愈率为84.6 %。

Tiana等对巴西南部海岸发现的海洋相关的真菌抗毛滴虫活性化合物进行了评估。两种滤液样品分别来自于Hypocrealixii F02和青霉霉citrinum F40，在2.5 mg/mL时对MTZ耐药菌株表现出明显的抗毛滴虫活性。

4 结论

我们简要地描述了在过去的十年中用于开发多种抗毛滴虫药物的各种合成和天然产品的研究。硝基咪唑类药物MTZ是抗阴道毛滴虫最有效的处方药。但是全球阴道毛滴虫耐药性的发展使得研究人员开发出一些替代MTZ的方法。我们的研究介绍了合成化学文库和药用植物的多样性，显示出有很好的抗毛滴虫活性。本综述认为，几种合成的和天然的引线可以作为潜在的候选药物来治疗阴道毛滴虫。此外，这篇文章中编译的信息不仅会更新科学家最近的抗毛滴虫的研究发现，同时也鼓励他们进一步探索有希望的新型药物，以对抗阴道毛滴虫感染。