肝硬化伴肌少症病人运动干预研究进展

伍静薇，张 莉，杨 平

（遵义医科大学附属医院，贵州563000）

肌少症（sarcopenia），又称少肌症或肌肉减少症，由美国Osenberg 教授于1988 年首次提出[1]，2018 年欧洲老年肌少症工作组（EWGSOP）根据近10 年的研究，将肌少症定义为一种以骨骼肌质量和力量进行性和广泛性减少为特征的综合征，伴随机体失能、生活质量下降和死亡等不良事件风险增加[2]。据文献报道，40.0%～79.1%的肝硬化病人存在肌少症[3]。肝硬化相关的肌肉减少会严重影响病人的预后，研究发现，肝硬化伴肌少症的病人生存期短、生存质量低[4]，该类病人在进行肝移植后生存率低，且移植后住院时间、重症监护时间、插管时间均延长，影响病人肝移植后的生存结局[5]。肌少症作为肝硬化病人病死率的独立危险因素，增加了经颈静脉肝内门体分流术（TIPS）后发生肝性脑病及严重感染的风险，且与脓毒血症相关死亡率也明显升高[6]。一项回顾性研究显示，伴肌少症的肝硬化病人的住院费用（中位数估计）几乎是无肌少症病人的两倍[7]。

1 运动干预缓解肝硬化伴肌少症的意义与机制

1.1 意义 对肝硬化病人来说，肌肉含量和质量下降与疾病严重程度有关。肌肉质量的减少是由于饮食摄入不足以及对刺激反应的肌肉蛋白质合成减少（合成抵抗）所致，其中导致这种合成抵抗的因素包括炎症、高代谢、静息能量消耗的增加以及空腹代谢过快[8]。随着疾病进展，合成抵抗增加，病人营养不良和骨骼肌量丢失常常加速病理进程，仅靠营养支持通常难以扭转肌肉的流失，而结合适宜的体能锻炼可能是改善症状的有效手段[9]。近年来多个研究及指南也证实了运动训练可有效保持肌肉的质量，预防甚至逆转肌肉减少[10]，根据美国运动医学院(ACSM)关于慢性病和残疾人管理的指导方针[11]，建议所有慢性病病人开展针对性的锻炼计划。美国肝病研究协会（AASLD）在线教学资源中推荐肝硬化病人开展个性化运动干预[12]。2018 年欧洲肝病学会（EASL）也将“加强病人肢体活动及锻炼”纳入了改善肝硬化病人肌肉质量的治疗策略当中[13]。

1.2 机制 首先，肝硬化与胰岛素抵抗之间是相互影响的，通过运动锻炼可以改善病人的葡萄糖代谢，从而改善胰岛素敏感性[14]。肝硬化自身也与蛋白质合成和降解的平衡紊乱有关，身体运动锻炼或保持身体肌肉强度，能够有利于提高肌肉质量和维持心血管系统健康[15]。其次，在肝硬化病人中，氨在肝脏中的合成与代谢减少，而肌肉可作为氨水解毒的替代途径，通过体育锻炼可以提高肌肉去氨的能力，从而降低肝性脑病发生率[16-17]。最后，肝硬化是一种促炎状态，通过运动锻炼能有效缓解病人肌肉的流失和减少蛋白质合成，从而限制炎症的爆发[18]。

2 评价运动干预效果的工具

目前临床研究中均采用多种方法及工具来量化病人的锻炼能力及体能，从而评估运用干预效果。其中以肝静脉压力梯度(HVPG)、6 min 步行试验(6MWT)、最大摄氧量(VO2max)及肌肉含量评估运用最为广泛。

2.1 HVPG 门静脉压升高是肝硬化病人出现相关并发症的主要原因之一，HVPG 与门静脉压有很好的相关性，且不受腹腔内压和腹水等因素的影响，目前被认为是反映门静脉高压严重程度的金标准。当病人的HVPG≥12 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）时，则存在静脉曲张出血的风险[19]。对运动期间的肝硬化病人进行HVPG 监测一方面可以监控病人在运动过程中可能出现的健康风险，另一面可根据病人不同时期的HVPG 值来制定更适宜于该病人的运动方式。

2.2 VO2max 是指在人体因进行最大强度的运动而出现无力继续支撑接下来的运动时，所能摄入的氧气含量，是反映人体有氧运动能力的重要指标。有研究显示，超过半数的终末期肝病病人的VO2max 受损，并与肝移植1 年后的高死亡率相关[20]。

2.3 6MWT 是指病人在规定的时间内，在水平地面能够行走的最远距离。主要用于测量病人的功能状态，可作为临床试验的重点观察指标之一，也是病人生存率的预测指标之一，其中所行走的距离是衡量有氧能力的金标准。研究发现，肝硬化病人的6MWT 与自身的终末期肝病评分(MELD)呈负相关，对MELD 评分进行了年龄和本土化的调整后，6MWT＜250 m 的肝硬化病人死亡率提高了2 倍[21]。

2.4 其他物理测量 包括评估握力、膝关节屈曲和膝关节伸展。肝硬化病人肌肉质量的评估方法主要包括双能X 线吸收仪（DEXA）、生物电阻抗测量分析（BIA）、计算机断层扫描（CT）、核磁共振（MRI）等。部分临床研究提出通过测量第三腰椎（L3）水平肌肉面积总和与身高平方的比值来计算骨骼肌指数（SMI），但肌量受年龄、性别、种族等多种因素影响，SMI 用于诊断肝硬化病人肌量减少的界值尚未统一。其中，CT/MRI 是量化骨骼肌的金标准工具，能有效测量病人腰肌厚度、大腿肌肉面积或厚度。通过CT 测量的骨骼肌质量与病人的手握力和步速之间具有较高相关性[2,22]。

3 肝硬化伴肌少症病人临床常见的运动干预方法

目前针对肝硬化伴肌少症病人开展的运动干预主要包括有氧运动、阻力训练（无氧运动）、柔韧性和平衡训练。通过单一或组合的方式，在专家（如护士、理疗师、康复科医师、运动医学科医师等）的监督下进行干预。有氧运动可增加较大肌肉群中的氧摄取，并有益于病人的心血管稳态。阻力训练主要影响肌肉力量和质量，而灵活性和平衡训练则改善了日常活动所需的运动范围，减少了病人发生跌倒的风险[23]。以上运动方法在合理开展的情况下，对扭转肝硬化病人肌肉含量都具有一定的优势，但截至2019 年11 月尚未检索出针对我国或亚洲体质病人较为完善和具体的运动干预方案。

3.1 阻力训练 是指肌肉在克服外来阻力时进行的主动运动，主要通过提高胰岛素敏感性，改善葡萄糖利用率，增强肌原纤维蛋白质合成，从而改善肌肉功能，主要包括举重、拉伸器训练、仰卧起坐等，是肌少症运动干预的主要手段之一[24]。Aamann 等[25]2015 年1 月—2017 年3 月，在丹麦的1 所门诊对39 例肝硬化病人（Chil-Pugh A 级或B 级）进行了前瞻性研究，两组病人采用一致的营养饮食方案，与此同时对运动干预组进行36 次1 h 抗阻训练（每周3 次，共12 周）；每节抗阻训练开始前先使用划船机进行5 min 的热身，然后进行针对全身的抵抗训练，包括腿部伸展、上臂和胸部侧向下拉伸、背部肌肉拉伸、仰卧起坐；除仰卧起坐以外的所有锻炼均使用健身房器械进行；重复次数从最初的15 次1 组逐渐减少至8 次1 组，同时增加抵抗力，确保病人每次锻炼均按照针对未受训练的个体所建议的中等水平进行，每组运动重复3 次，组间休息2 min。在进行12 周的抗阻训练后，运动干预组的膝盖伸展峰值扭矩增加了13%（P＜0.001），肌肉力量增加11%；与对照组相比，运动干预组的肌肉大小增加了4.4 cm2；全身无脂肪体重显著增加了3%，干瘦体重增加了3%；运动干预组的6MWT 增加了6%，且生活质量评分（SF-36）也得到了显著提高。Marilyen 等[26]对13 例肝硬化病人中开展持续12 周的抗阻力量训练，每次至少持续20 min，参与病人的VO2max 明显改善，6MWT从481 m 提高到521 m，肌肉质量也得到了显著改善。多个研究均证实，阻力运动可能更有利于肌少症的预防和治疗，能有效改善肝硬化病人的肌力、肌量和肌肉功能[4,27]。但由于抗阻运动操作复杂，需要专业仪器或人员进行指导，对于老年或欠发达地区人群的长期干预还有待进一步研究。

3.2 有氧运动 有氧运动是指人体在氧气充分供应的情况下进行的体育锻炼，有氧运动通过增强胰岛素信号通路敏感性，进而促进健康线粒体和骨骼肌细胞蛋白合成[28]，常见的有氧运动包括骑自行车、慢跑、散步等。研究指出，肝硬化病人在进行了每周两次有氧运动（如跑步机或自行车），并持续2～3 个月后，其VO2max 得到了显著改善[29]。向谦等[30]对18 例肝硬化病人开展低强度有氧运动，参与研究的病人每周一、周三、周五在专业医护人员指导下进行慢走、体操等有氧运动30 min，锻炼中监测心率、血压变化，运动强度以低于年龄相关最大心率60%为准，经历为期3 个月低强度运动锻炼后，病人上臂围较入组时和对照组开始表现出差异，同时其“起立-行走”计时测试（TUG）与干预前相比时间明显缩短。在有氧运动中，步行是另一种方便、有效和低成本的锻炼方式，而保持日常散步的习惯可以对公众健康产生积极的影响。Zenith 等[31]为被列入肝移植名单的病人制定了一项以家庭为基础的步行计划，通过8周的时间与家属一同散步，提高了病人胰岛素敏感性和体脂百分比，改善了肌肉质量。有研究建议肝硬化病人在进行肝移植前每天进行30 min 的有氧运动，在这段时间内步数应该达到每日3 000 步，并逐步增加每日2 000～2 500 步[27]；肝硬化病人每日步行5 000 步左右为最佳，同时适当的营养摄入可能有助于维持和增加肝硬化病人的骨骼肌体积，降低肌少症风险[5]。

3.3 综合运动干预方案 单独的有氧或抗阻运动对防治肝硬化伴肌少症有积极作用，在各方面条件都允许的情况下，多种运动模式相结合可能是改善肝硬化病人肌肉功能的优质方案。Macías 等[32]对门诊的29例肝硬化病人开展了小样本对照研究，在护士、理疗师和心脏病专家监督下，对干预组15 例病人进行了为期14 周的综合运动干预计划，包括每周3 次，共40 次有氧训练和抗阻运动（阻力/伸展运动），其中有氧运动40 min（热身10 min，正式开始20 min，缓冲10 min）、抗阻运动30 min，结果显示运动组的HVPG 得到显著改善，从14.5 mmHg 下降至11.5 mmHg；VO2max 较干预前也得到了提高，且肌肉围度较干预前增加2.1%；根据肝病病人生活质量调查（CLQD）结果显示，运动组病人的忧郁、抑郁情绪得到了改善。陈建敏等[33]对20 例肝硬化病人开展了连续8 周的综合运动随机对照试验，运动干预组每次的训练包括10 min 热身、30 min有氧运动（踏车运动、跑步机或步行）、10 min 弹力带抗阻训练及10 min 放松练习；8 周后运动干预组的6MWT、伸膝肌力、股四头肌厚度、CLQD 中“乏力情况”和“活动耐受能力”两个板块，与组内干预前和常规组干预后比较均得到显著改善。

2018 年Puneeta 等[6]在Journal of Hepatology 中 发表了一项针对肝硬化伴肌少症病人的运动方案，该方案包括3 个步骤：①由经认证的锻炼专业人员及医护人员来进行病人的纳入与排出，以尽量减少与运动有关的不良事件（对病人肝病情况、心肺功能、整体生理机能进行评价；评估病人心理状况及积极性）。②运动训练，肝硬化运动推荐以多方式相结合，包括有氧、抗阻训练及拉伸平衡运动。有氧训练目标为每周150 min,以改善整体功能。病人可根据偏好选择步行（室内/室外）或其他活动（例如骑自行车、椭圆机）；抗阻力训练确保锻炼姿势正确，使肌肉保持正常工作状态，在锻炼过程中适当逐步增加阻力或重量，同时进行举重训练或功能强化练习；舒张平衡运动，指导病人进行肌肉舒张和拉伸，将四肢伸展至有紧绷或轻微不适为止，并对大肌群进行伸展和平衡练习。③提供光盘及网站教程。该方案在循证基础上结合了多学科专家的交叉评估，过程详尽且具有较高参考价值，但尚未有学者提供该种方案的运用效果报道。该方案所涉及的病人主要来自欧洲及北美地区，然而亚洲人的骨骼肌含量普遍低于其他人种[34]，因此这项干预计划中所设计的运动强度及频率是否适合我国的肝硬化病人尚待考证。

4 运动干预时的监督方法及病人依从性

目前，国内外研究中对实施运动干预的肝硬化病人多采取医院监督或家庭式监督两种方式进行管理，但都存在一定的优缺点。在以医护人员为基础的监督下，通过集中培训为病人提供了更加结构化、正规化的运动干预，但可能由于费用和时间关系病人很难坚持。基于家庭的运动具有一定的灵活性，并促进了病人在自己熟悉的环境中通过家人的陪伴来改善生活方式。但当病人以家庭为主导开展运动时，则需要较为频繁进行随访，Kruger 等[35]发现，因未对基于家庭环境下开展运动干预的病人进行随访，导致3 个月后的总体依从性低（55%）。Marijn 等[36]在基于家庭的运动干预前6 周内发现病人依从性达到了92%，但一旦终止随访依从性下降到78%。有研究在加拿大和英国进行的两个基于家庭的运动干预研究中发现，病人的生活质量及心理状况与干预前比较无差异，这可能是因缺乏专业人员对其进行定期监督所致[37]。因此，建立适宜于该类病人的运动监督方式、提高锻炼依从性，也是今后能为肝硬化病人开展有效延续性护理的重点。

5 对肝硬化伴肌少症病人开展运动干预的安全性

有研究显示，运动会导致人体出现门静脉压力增高，担心病人会因为运动而增加出血风险是临床医护人员在实施干预时最大的顾虑[38]。但在病人运动的同时监测心率，发现其门静脉压力增高是一过性的，这表明运动期间门静脉压力增加是正常的生理反应，而非病理性。在一项小型的随机对照研究中发现，在对肝硬化病人在适宜的有氧运动后，他们的门静脉压力不升反降[15]。就目前针对肝硬化病人开展的运动干预研究中，尚未出现不良事件的报道，因此，若开展合理的、循序渐进的运动干预对于肝硬化病人是安全的。

6 小结

肌肉减少对肝硬化病人而言是与营养不良相关的并发症，且临床医护人员在一定程度上可以通过评估肝硬化病人的肌肉情况来预测病人的病情发展。尽管有很多指南及系统评价中都建议对肝硬化病人开展适宜的运动干预，但其在肝病中的运用与研究远落后于其他慢性疾病[39-40]。近几年国内外部分机构已开始重视肝硬化病人并发肌少症的现象，并倡导对高危人群进行肌肉含量筛查和运动干预。国外已有学者为改善临床肝硬化病人发生肌少症的情况，开展了运动训练研究，但方法多样，无统一标准，且干预方式和途径仍然存在争议。而国内对该类病人的健康管理方式主要从调整饮食结构方面着手，仅有部分学者针对肝硬化病人并发肌少症的情况开展了小样本的运动干预。

综上所述，今后关于改善肝硬化病人肌少症的运动方案研究重点包含以下几个方面：①在研究对象的选择上应细化、具体化，根据病人肝功能、心肺功能及心理状态等特点，建立最有益的运动方式、强度、时间及频率的具体建议。②需要高质量、多中心大样本研究，也需深入访谈病人运动体验的质性研究。③随着“大健康时代”的到来，护士主导下的慢病管理应该贯穿于病人的全程照护，规律运动应成为肝硬化病人慢病管理的重要组成部分，且健康的运动方式也应从院内延续至院外。④病人依从性管理，利用医院-社区联动模式，发挥社区护士的作用，并利用“互联网+”监督病人运动；多学科合作研发具有针对性运动管理APP；对病人加强运动健康宣教，提高病人自我效能；定期评估运动效果和完成情况，动态调整运动方案。对于肝硬化病人的管理，营养饮食与运动锻炼应做到相辅相成，通过加强运动干预，完善该类病人的健康管理方式，才能更好地促进病人病情的转归，减少因肌少症或营养缺乏引起的相关并发症，从而提高病人生存质量。