五味子的化学成分和药理研究进展

马艳春，冯天甜，韩宇博，范楚晨，刘雅芳，梁硕，王雪卿，代丽娟*

(1.黑龙江中医药大学，黑龙江 哈尔滨 150040; 2.黑龙江中医药大学附属第一医院，黑龙江 哈尔滨 150040)

五味子为木兰科植物五味子Schisandrachinensis(Turcz.)Baill.的干燥成熟果实。关于其生长环境，郭璞云说：“五味也，蔓生子，丛在茎头。”五味子的果实一般球形，多呈不规则或扁形，多呈红色，果实油润，且表皮皱缩，果肉柔软，种子多呈肾形。五味子主要产地为东北等地。经现代药理学研究发现北五味子的果实含有五味子素及维生素C、树脂、鞣质及少量糖类。有敛肺，滋肾，生津，收汗，涩精之效[1]。五味子的叶、果实可提取芳香油。种仁中的脂肪油可用于工业原料、润滑油[2]。且我国中医药历史上，很多名老中医都认识到了五味子可以养五脏之气，比如唐代名医孙思邈认为“五月常服五味子以补五脏气，六月常服五味子，以益肺金之气，在上则滋源，在下则补肾”。

1 五味子历史渊源

五味子在我国古代曾一度被当做仙丹妙药，如东晋时期葛洪所著《抱朴子·内篇》“仙药”一章中便有相关记载：“五味者五行之精，其子有五味，移门子服五味子十六年，色如玉女，入水不沾，入火不灼也。”[3]。《黄帝内经》中提到：“酸入肝，辛入肺，苦入心，咸入肾，甘入脾，五脏各主其味。”其中《唐本草》中记述五味子曰：“其果实五味，皮肉甘、酸，核中辛、苦，都有咸味。此则五味俱也”。

历代医家对五味子性能功效进行深入研究探讨，明代李时珍曾说过“五味子咸酸入肝而补肾，辛苦入心而补肺，甘入中宫益脾胃”[4]。明代李士材将五味子功效概述为“生津之要药，收敛之妙剂”[5]。研究发现五味子酸、咸之性味可以固涩肠道，其甘味还可以补益中焦，如《医方考》五味子散用五味子(二两，炒香)，吴茱萸(五钱，炒)，五味子的酸收固涩之性治疗肾虚，子后泄泻者；又因五味子所具有的酸敛之性，故善止汗。在《千金方》所载的生脉散中，用治热伤元气，肢体倦怠，气短懒言，口干作渴，汗出不止，或湿热火行，金为火制，绝寒水生化之源，致肢体痿软，脚欹眼黑。五味子的补肾之性体现在治白浊及肾虚，两腰及背脊穿痛，梦遗虚脱，《医学入门》中记载治疗此疾病用北五味子一斤，制成五味子膏。五味子的酸、辛、苦之性也能敛肺止咳，在《用药心法》中描述五味子说其具有收肺气，补气不足之效。提出“酸以收逆气，肺寒气逆，则以此药与干姜同用治之。”《注解伤寒论》中则提出“芍药、五味子之酸，以收逆气而安肺。”《药品化义》也指出：“五味子，五味咸备，而酸独胜，能收敛肺气，主治虚劳久嗽。”《医林纂要》记述：“(五味子)宁神，除烦渴，止吐衄，安梦寐。”《药膳食谱集锦》中记载五味子酒可以治疗神经衰弱，失眠，头晕，心悸，健忘，烦躁等症。现代中医药学者对于五味子的研究更加贴近临床实际，如周亚滨教授常用麦冬15 g，五味子15 g治疗室上性期前收缩临床疗效明显[6]。而研究也发现在治疗支气管哮喘、心脏病、糖尿病、闭经等疾病常用五味子配伍多种中药进行治疗，可明显改善患者症状，减轻患者的痛苦[7]。

2 五味子化学成分研究

研究发现五味子的化学成分主要有木脂素类、多糖、挥发油等成分，具有护肝、抗肿瘤、保护中枢神经系统，以及对心血管类疾病的调节作用等。

2.1 木脂素类

据现代药物学分析研究发现五味子中所含的化学成分主要有木脂素类，也是发挥五味子多种功效的有效成分，研究人员通过对五味子进行正相硅胶柱色谱、ODS柱色谱、制备型和分析型HPLC及重结晶，多元统计分析和网络药理学分析发现五味子木脂素类有五味子甲素、五味子乙素、五味子丙素、五味子酯丁、五味子酯丙、五味子醇甲、甲5-羟甲基糠醛、邻苯二甲酸二丁酯、柠檬酸双甲酯、柠檬酸单甲酯、Schinlignan E(化合物7)、当归酰戈米辛H、戈米辛D、戈米辛J、当归酰戈米辛H、戈米辛G等[8-14]。

2.2 多糖

李珊珊等[15]研究人员采用水提醇沉法得到五味子中的总多糖，并通过离子交换层析和分子筛层析对WSP进行分离纯化，得到1个中性糖和3个酸性糖级分，由鼠李糖、半乳糖醛酸、半乳糖、阿拉伯糖和葡萄糖组成，具有较好的抗氧化活性，王艳杰等[16]研究人员采用最常用的水提醇沉法进行五味子干燥果实中多糖的提取测得五味子多糖含量为85.56%，研究也发现五味子多糖具有抗氧化、抗疲劳、调节肿瘤、提高免疫力、降血脂等作用，亦能使正常小鼠胸腺和脾脏的重量增加[17]。

2.3 挥发油

赵秀英等[18]采用水蒸气蒸馏法提取五味子中的挥发油并用气相色谱-质谱法对提取物进行分析，按峰面积归一化法求出挥发性化学成分的相对含量，发现北五味子中挥发油成分中的化合物含量最高的为烯类化合物，还包括醇类、呋喃类、萘类等化合物。谭晓梅等[19]超临界CO2萃取法对五味子挥发油鉴定了55个成分，水蒸气蒸馏法鉴定了70个成分，两者共有成分达45个。有研究人员也发现挥发油中主要是单萜类、含氧单萜类、倍半萜类和含氧倍半萜类，其中以倍半萜类物质最多，主要发挥抗肿瘤的功效[20]。现已发现五味子挥发油具有镇咳，调节中枢神经以及抗炎的作用[16,21]。

2.4 其他成分

经过对五味子化学成分的分析和研究，发现五味子中还有一些萜类、有机酸、黄酮类化合物等[22]。

3 五味子药理作用研究

五味子的药理作用主要在于不同化学成分的功效，现代药理学研究已经发现其具有较好的保护消化系统、中枢神经系统、心血管系统、内分泌系统、免疫系统的作用，以及保护肾脏和抗癌，和镇咳抗炎等功效，在疾病的治疗方面具有广泛的应用前景。五味子通过调节神经、细胞等体内微小物质，促使致病菌的代谢，诱导异常细胞凋亡，从而保护正常细胞发挥作用的。

3.1 对消化系统的作用

五味子在消化系统发挥效用的主要化学成分是五味子酯甲、五味子乙素、五味子甲素、多糖等化学成分。有研究人员通过实验发现五味子酯甲调节肝脏药物代谢酶，可能参与调节肝脏中UGTs酶类化学药物的毒性代谢过程从而发挥对肝脏的保护作用[23]。张明华等[24]研究发现五味子甲素和五味子醇甲对四氯化碳所致肝损伤具有一定的保护作用。高普军等[25]通过用五味子粗多糖多次灌胃给小鼠，发现其对四氯化碳中毒小鼠肝中丙二醛含量具有明显降低作用，发现五味子多糖可使受损的肝功能恢复加快，促进肝细胞的生长和胆汁分泌，有助于肝内有毒物质的排泄，从而有利于保护肝脏。董艳敏[26]通过小鼠的体内体外实验发现五味子乙素具有降脂降酶、逆转肝脏组织高脂病变的作用，能减轻肝脏脂质的堆积。蒋师等[27]采用CCK8实验检测五味子多糖对人胃癌细胞的增殖抑制作用，发现五味子多糖能明显抑制人胃癌细胞的增殖，诱导其凋亡。张晓云等[28]研究人员用三硝基苯磺酸/乙醇混合液灌肠复制结肠炎SD大鼠模型，发现五味子甲素可能通过降低结肠组织中性粒细胞数量和NO含量以及升高SOD和GSH-PX的表达量缓解机体的氧化应激水平治疗实验性大鼠结肠炎。现代食品安全问题以及人们生活方式的改变等多种因素的综合作用，导致消化系统疾病频发，而西药的疗效有很大局限性，因此对五味子的下一步药品研发具有重大意义。

3.2 对中枢神经系统的作用

3.2.1 治疗认知障碍类疾病

五味子对中枢神经系统的作用主要集中于五味子化学成分中的木脂素类，张丽凤等[29]研究人员对40只成年Wistar雄性大鼠应用Morris水迷宫检测各组大鼠的学习记忆能力；采用Western Blot免疫印迹法检测各组大鼠大脑海马组织中的突触后致密蛋白95蛋白的表达研究慢性酒精中毒可引起大鼠学习记忆能力障碍，发现五味子乙素能明显改善慢性酒精中毒大鼠学习记忆能力障碍，并发现其可能通过调控大鼠大脑海马组织中PSD-95蛋白的表达水平实现。郭笑等[30]通过研究五味子木脂素对D-半乳糖所致衰老模型小鼠学习记忆能力的改善的行为学实验中，发现五味子木脂素能改善衰老小鼠学习记忆能力，可能与上调小鼠脑组织中Prdx6，GPx1的表达水平有关。宋琳等[31]通过对APP/PS1双转基因痴呆小鼠行为学研究发现，五味子醇甲可能通过降低脑组织活性氧含量和抑制磷酸化核转录因子保护脑组织形态结构和提高APP/PS1鼠空间探索记忆能力。臧瑞等[32]研究人员通过制备脑缺血再灌注大鼠模型发现五味子醇甲能诱导缺血半影区神经元自噬，提高脑卒中后神经保护。

3.2.2治疗失眠类疾病

霍艳双等[33]研究人员通过建立在增加巴比妥类药物或其他镇静药物所致小鼠入睡只数，延长其睡眠时间上，发现北五味子水提取物能明显减少小鼠自主活动次数。钮心懿等[34]研究人员发现五味子醇甲腹腔注射能明显延长小鼠戊巴比妥钠及巴比妥钠的睡眠时间，减少小鼠自主活动，并加强药物对自主活动的抑制作用，对抗咖啡因等对自主活动的兴奋作用。张羽翀等[35]人通过对Wistar大鼠灌胃给药研究发现五味子木脂素对氯苯丙氨酸所致失眠大鼠具有催眠作用，该作用与其调节大鼠下丘脑5-HT及5-HIAA水平有关。随着现代生活方式及节奏的变化，失眠成为困扰人们的巨大难题，使用西药类镇静催眠药会使人产生一定的依赖性，因此五味子的研究开发具有重要的实际价值，同时对于中枢系统疾病的治疗提供了新的治疗药物。

3.3 对心血管系统的作用

五味子对心脏治疗作用主要化学成分集中于五味子木脂素类中的五味子乙素，对于血管性疾病为五味子木脂素类α-葡萄糖苷酶和五味子丙素。王玲等[36]研究人员通过体外培养H9c2心肌细胞并构建氧化应激损伤模型，发现五味子乙素对过氧化氢诱导心肌H9c2细胞氧化应激损伤具有保护作用，作用机制主要通过激活Jak2/Stat3信号通路来实现。陈灵等[37]人通过原代培养心肌细胞，用脂多糖诱导心肌细胞肥大，观察IκBα抑制剂BAY11-7082和不同剂量五味子乙素对心肌细胞肥大的影响，发现五味子乙素能抑制脂多糖诱导原代心肌细胞肥大,对心肌细胞有保护作用。任佳等[38]人通过高脂饮食喂养诱导的小鼠动脉粥样硬化模型。发现五味子丙素能有效缓解高脂饮食喂养诱导的小鼠动脉粥样硬化,并伴随缓解动脉炎症反应。现已发现五味子中总木脂素及五味子醇乙均对α-葡萄糖苷酶活性有显著抑制作用[39]。五味子中的有效成分对心脏及血管的保护作用对于此类疾病的新药开发有重大的意义。

3.4 对内分泌系统的作用

近来研究人员发现，五味子中的乙素、木脂素、多糖、五味子醇对内分泌免疫系统有很好的保护作用，袁海波等[40]人通过对46只四氧嘧啶糖尿病小鼠分别灌胃生理盐水、阿卡波糖、五味子α-葡萄糖苷酶抑制剂，发现给予五味子α-葡萄糖苷酶抑制剂的小鼠血糖值比对照组低，对正常小鼠的实验也显示，其血糖值比对照组低，都表明五味子α-葡萄糖苷酶抑制剂能够改善四氧嘧啶糖尿病小鼠的糖耐量，提高正常小鼠的糖耐量。李蕾等[41]人采用腹腔注射链脲佐菌素及高糖高脂饮食构建2型糖尿病大鼠模型研究五味子乙素对2型糖尿病大鼠氧化应激和炎症反应的影响，发现五味子乙素能够改善2型糖尿病大鼠体质量、糖脂代谢、肾损伤、氧化应激和炎症反应。而杜兴旭等[42]人研究发行五味子多糖可改善高脂饮食联合小剂量链脲佐菌素诱导的2型糖尿病模型大鼠改善胰岛素抵抗。王开玲等[43]研究人员通过五味子乙素对糖尿病视网膜病变大鼠视网膜组织的研究，发现五味子乙素对大鼠的早期保护作用可能通过上调血红素加氧酶1表达抑制新生血管形成、炎性反应及氧化损伤。

3.5 对免疫系统的作用

五味子对免疫系统的调节作用主要在于五味子木脂素、多糖成分。范紫微等[44]人观察五味子木脂素对佐剂性关节炎大鼠的抗炎作用，发现对佐剂性关节炎大鼠炎症反应有抑制作用，其机制可能与促进关节滑膜细胞自噬相关。许梦然等[45]人通过提取北五味子多糖，通过热水浸提法及四因素三水平正交分析法L9(34)提取北五味子多糖，对比北五味子多糖与维生素E聚乙二醇琥珀酸酯(VE-TPGS)的体外抗氧化活性，利用LPS构建巨噬细胞损伤模型，通过活性氧(ROS)、JC-1细胞染色实验研提取北五味子多糖后，明确了北五味子多糖在体外具有较强的抗氧化活性，能够抑制LPS诱导巨噬细胞中活性氧水平进而发挥其对线粒体膜电位的保护作用。孙文娟等[46]人通过北五味子粗多糖按100、200、400 mg/kg连续灌胃3～7 d，观察小鼠的存活时间，连续游泳时间和免疫器官重量试验。对大鼠连续灌胃20 d，测血清LPO含量和SOD活性。结果发现北五味子粗多糖对小鼠耐氧性、抗疲劳能力有增强的作用，增加其免疫器官重量，提高了小鼠网状内皮系统的吞噬功能。郭军鹏等[47]研究人员用酶联免疫吸附试验，检测大鼠血清骨形态发生蛋白(BMP)-7、抗酒石酸酸性磷酸酶，骨强度测定仪检测胫骨骨强度，发现五味子醇提物通过抑制破骨细胞骨吸收同时增加成骨细胞活性而增强去卵巢骨质疏松大鼠骨强度。五味子各成分的研究对于免疫系统疾病的治疗具有重要的意义，推动免疫性疾病的治疗进展。

3.6 对其他疾病作用

除上述疾病外，五味子有效成分对于肾病、哮喘、肺癌等疾病有一定的治疗作用，陈振羽[48]采用尾静脉一次性注射阿霉素(6.5 mg/kg)构建肾病综合征大鼠模型，发现五味子乙素能够改善肾病综合征大鼠肾功能，其作用机制可能与活化Nrf2/ARE信号通路有关。刘小东等[49]研究人员用MTT法检测分析五味子酯乙单独或联用阿霉素、紫杉醇对耐药A549/Tax细胞及其亲本敏感A549细胞的细胞毒性及MDR逆转作用，发现五味子酯乙通过底物竞争性抑制P-gp的药物外排功能和下调其蛋白水平，从而有利于肺癌的治疗。孙靖辉等[50]人观察五味子总木脂素对哮喘模型小鼠的干预作用，发现五味子木脂素组小鼠的哮喘症状得到明显改善，肺组织的炎性损伤明显减轻，体内IL-4、IL-5和IgE的水平也显著下降。吕希等[51]研究人员经过网络药理学方法发现五味子可能是通过调控NF-κB、PPAR、IL-17等信号通路抑制促炎因子的基因表达，进而发挥治疗哮喘的作用。

4 小结

五味子作为具有悠久历史的中药，经过了上千年的临床实践证明其对于肺、心、肝、肾、脾、胃等多脏器具有显著疗效[52]，根据现研究发现其具有广泛的药理作用，作用于机体的多个部位，尤其经过对五味子有效成分的提取、分离、药理研究到开发出新药，经过现代化的方法使其更加适用于现代疾病，做到古为新用，更好的继承和弘扬了中医中药，也表明中草药研究的巨大潜力和现代药理研究对开发新药的重要性。深入开展丰富的药理研究必将对五味子的应用起到更加重要的作用，现在对五味子的新药研发还是处于探索阶段，对于五味子的具体成分的功效还有待进一步研究，也为五味子更加有效利用做铺垫。