抗精神病药物不良反应一例恶性综合征救治分析

王洪崑

1 临床资料

1.1 病例资料 患者,女,41 岁。2020 年3 月13 日因胡言乱语、躁狂、跌倒等精神病发作,家属及患者于2020 年3 月19 日就诊于本院门诊,以“意识不清,发热,呼吸急促3 d”收入神经内科病房。既往精神分裂症10 余年,无糖尿病、药物过敏史；否认手术及输血史。生于当地,未去过疫区及传染病流行区。入院体格检查：体温(T)38.5℃,脉率(P)140 次/min,呼吸频率(R)35 次/min,血压(BP)100/70 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa),血氧饱和度(SaO2)81%,昏迷状态,双侧瞳孔等大正圆直径约为1.5 mm,对光反射消失,眼球浮动,颈部肌张力增强并后仰,颈肩部阵发性肌束颤动；四肢肌张力增强,双下肢巴氏征阴性；双肺可闻及痰鸣音,心律整,心率140 次/min,各瓣膜听诊区未闻及杂音；骶尾部右侧褥疮。辅助检查：心电图(ECG)：窦性心动过速,S-T 段改变。头CT：未见明显异常。肺CT：右肺多发性炎性改变,右肺下叶陈旧性病变。血常规：白细胞(WBC)11.05×109/L ↑,中性粒细胞(NE)9.65×109/L ↑,淋巴细胞(LY)0.88×109/L ↓,中性粒细胞百分比(NE%)87.4%↑,淋巴细胞百分比(LY%)7.9%↓,红细胞(RBC)4.65×1012/L,血红蛋白(HGB)146 g/L,血小板(PLT)237×109/LRT。尿常规：尿糖(GLU)(-),直接胆红素(DBIL)(-),尿酮体(KET)(+-),尿蛋白(PRO)(+-),尿亚硝酸盐(NIT)(-),WBC(-),红细胞(BLD)(-),尿比重(SG)1.030,尿胆原(URO)(+-),RBC0.00 个/μl,尿白细胞(LEU)0.00 个/μl。血清离子：钾(K)4.12 mmol/L,钠(Na)156.7 mmol/L ↑,氯(Cl)122.5 mmol/L ↑,钙(Ca)2.32 mmol/L,磷(P)0.66 mmol/L ↓。凝血系列：D-二聚体(D-DI)(5.63 μg/ml)↑,血浆纤维蛋白原(FIB)(4.01g/L)↑,活化部分凝血活酶时间(APTT)23.6 s ↓,国际标准化比值(INR)1.28 ↑,凝血酶原时间(PT)14.5 s ↑,凝血酶时间(TT)13.9 s。肝功能：血浆白蛋白(ALB)36.9 g/L,正血清前血蛋白(PA)187.9 mg/L ↓,球蛋白(GLOB)30.3 g/L ↑,总蛋白(TP)67.2 g/L,碱性磷酸酶(ALP)63.1 U/L,丙氨酸氨基转移酶(ALT)46.3 U/L ↑,谷草转氨酶(AST)110.7 U/L ↑,DBIL 4.14 μmol/L,总胆红素(TBIL)15.3 μmol/L；肾功能：尿素氮(BUN)11.0 mmol/L ↑,肌酐(CREA)115.9 μmol/L ↑,血清半胱氨酸蛋白酶抑制剂C(CysC)0.61 mg/L,尿酸(UA)148 μmol/L。心肌酶谱：肌酸激酶(CK)3713.9 U/L ↑；羟丁酸脱氢酶(HBDH)271.3 U/L ↑；乳酸脱氢酶(LDH)365.4 U/L。心肌标记物：肌钙蛋白(cTnI)0.016 ng/ml,肌酸激酶同工酶(CK-MB)8.9 ng/ml ↑,肌红蛋白(MYO)356.6 ng/ml ↑。血脂：总胆固醇(CHO)5.26 mmol/L,高密度脂蛋白(TG)0.90 mmol/L,血清葡萄糖(GLU)6.73 mmol/L ↑,C 反应蛋白(CRP)40.08mg/L ↑。人类免疫缺陷病毒(HIV)抗体测定0.003 S/Co,梅毒螺旋体抗体(Anti-TP)0.005 S/Co,降钙素原0.19 ng/ml,肾综合征出血热病毒免疫球蛋白M(HFRS-IgM)、新型冠状病毒(2019ncov)(-)。诊断：①抗精神病药物不良反应：NMS；②肺炎；③精神分裂症。诊断依据：患者服抗精神病药物史,有发热,意识障碍,颈部及四肢肌张力增高,心动过速,CK 严重增高,故诊断NMS。

1.2 患者的救治过程及临床分析 第1 日,心电监测。因褥疮左侧卧位。通畅呼吸道吸痰。SaO286%。予右侧卧位,健侧肺充分膨隆利于气体交换。SaO293%,液体量1850 ml。帕珠沙星0.5 g/0.9% 氯化钠注射液(NS)250 ml 和氨曲南2.0 g/0.9% NS100 ml 抗炎。［维生素C(VitC)2.5 g+氯化钾(KCl)1.0 g］/5%葡萄糖溶液(GS)500 ml,(18 种aa)复方氨基酸12.5 g/250 ml,KCl 1.0 g/复方NaCl 500 ml,醒脑静10 ml/0.9% NS 250 ml。第2 日,8:30 行体格检查：T 38.9℃,心率(HR)170/min,R 35/min,BP 90/60 mm Hg,SaO268%。予物理降温,高流量吸氧,两路静脉输液,优先输注(ATP40 mg+CoA100 U+KCl 1.0 g)/10% GS 500 ml 能量合剂。如果血压维持不住要在充分补液的基础上使用去甲肾上腺素或间羟胺等α 受体阻断药,注意不能使用肾上腺素,因肾上腺素对升压有反转作用,利培酮与奋乃静阻断α 受体,肾上腺素只能激动β 受体血管扩张血压下降,翻转升压用。数分钟,SaO278%,BP 95/65 mm Hg［1］。因痰液误吸入肺堵塞支气管,予左侧30°角卧位,拍背,引流痰液吸出。1 h 后SaO290%,液体量3650 ml。予泮托拉唑钠40 mg/0.9%NS100 ml 抑制胃酸分泌,保护胃黏膜；氨溴索15 mg/0.9% NS 100 ml 化痰；甘露醇250 ml防治脑水肿；丹参川穹嗪10 ml/0.9% NS100 ml 改善微循环；胞磷胆碱钠1.0 g/5% GS 250 ml 营养脑细胞；20%脂肪乳250 ml 营养支持；羟乙淀粉130/0.4 NaCl 250 ml 补充胶体预防水肿。第3 日,患者仍昏迷状态,T38.0 ℃,HR 137 次/min,R 36/min,BP 110/60 mm Hg,SaO298%,为防止呼吸性碱中毒和口辱皲裂,予口鼻覆盖湿纱布。第5 日,8:30,患者睁眼,对外界刺激有反应,行体格检查：T 37.1 ℃,HR 96 次/min,R 19 次/min,BP 120/70 mm Hg,SaO298%,颈部强直,四肢肌张力增高。有防御及握持等原始反射。因尿量600 ml 少给予呋塞米20 mg 静注,16 万U 庆大霉素/250 mlNS 行膀胱冲洗,冲洗出2800 ml 液体。排出暗黄色便。用烟酰胺150 mg/0.9% NS 100 ml 改善组织细胞能量代谢,用奥拉西坦2.0 g/0.9% NS 100 ml 激活脑细胞。血常规WBC 7.75×109/L,NE 6.64×109/L↑,NE% 85.7%↑,尿常规：KET(+),WBC(-),BLD(-)；血清离子K 3.59 mmol/L,Na 149.0 mmol/L ↑,Cl 115.5 mmol/L ↑,Ca 2.03 mmol/L,P 0.9 mmol/L；肝功能：ALB 30.0 g/L ↓,GLOB 25.5 g/L,TP 55.5 g/L ↓,ALT 49.0 U/L ↑,AST 95.0 U/L ↑；肾功能：BUN 3.62 mmol/L,CREA 89.4 μmol/L。结果表明细菌性炎症得到控制,肝肾功能改善,补充白蛋白［2］。第6日,患者睡眠时,HR 80/min,R 16/min,BP 120/70 mm Hg,颈软,四肢肌张力正常。第7 日,4 时患者苏醒,生命体征正常。尿量2000 ml。查体,双瞳等大正圆,瞳孔直径3 mm,颈软,四肢肌张力恢复正常,喝水不呛。予半流食,减少输入液体量,停用氨基酸脂肪乳,羟乙淀粉,醒脑静。第8 日,患者自行拔除套管针与导尿管,排尿两次。患者意识清楚,问答自如,进少量流食,能行走。生命体征正常。停止吸氧,停留置导尿。肺CT 回报：右上肺少许炎症,左肺尖炎症改变,少量胸腔积液。予呋塞米20 mg 静脉注射。第9 日,晨患者意识朦胧状态,进流食,行走自如。生命体征正常。14:30,患者躁动不安,躯干肌束颤动,四肢乱动束缚带不能纠正,影响输液。予以地西泮10 mg 肌肉注射,20 min 后恢复平静。予劳拉西泮片1 mg b.i.d.,p.o.,防治患者躁动及焦虑。16:20,患者意识清楚,认知改善,定向力恢复,远期记忆恢复。第11 日,意识清,焦虑。化验异常有ALT 52.1 U/L ↑,CK 507.8 U/L ↑,HBDH 322.0 U/L ↑,LDH 419.7 U/L↑,CKMB 5.7 ng/ml↑,CRP 10.18 mg/L↑。第13 日,出院,予保护心脏药物曲美他嗪,辅酶Q10,继续服用抗焦虑药劳拉西泮,促进睡眠药右佐匹克隆［3］。

2 临床病例讨论

2.1 简述本病相关诊疗 本例患者联合服利培酮,奋乃静,舒必利,苯海索致抗精病药物不良反应恶性综合征(neuroleptic malignant syndrome,NMS),又称Malin 综合征,是一种罕见的,可致命的抗精神病药物所致的严重的不良反应。NMS 常见于剂量过大或加药过快者。临床表现有患者表现持续高热,肌肉僵硬,吞咽困难及明显的自主神经,如心动过速,出汗,排尿困难和血压升高等,严重者出现意识障碍,大汗,虚脱,呼吸困难,甚至死亡。实验室检查可发现白细胞增高,肌酸激酶升高［4］。诊断依据：①抗精神病药剂量过大或加药过快；②高热,意识障碍,肌肉僵硬,自主神经症状；③肌酸磷酸激酶升高。处理方法：①停抗精神病药；②支持和对症疗法,如物理降温,补液,纠正水和电解质紊乱,酸碱平衡失调,预防感染；③继发感染者使用抗生素；④加快药物从体内排出；⑤使用多巴胺激动剂。

2.2 本病例具体治疗的经验 ①生命体征的维持,T ↑予物理降温或糖皮质激素。呼吸急促时要防止呼吸性碱中毒予湿纱布覆盖在口鼻上。昏迷患者如果HR>180/min 予β 受体阻滞剂静注。血压降低多数是由于抗精神病药同时阻断了α、β 肾腺素受体导致的,因此只能用作用于α 受体的升压药如间羟胺和去甲肾上腺素等升压,禁用肾上腺素［5］。②液体出入量平衡,适当应用脱水剂如甘露醇与利尿剂如呋塞米。③血清离子的稳定,尤其是补钾。如果血清钾正常但也要补钾。因为汗腺排泄过多,以及肌肉震颤致使乳酸增多,氢钾交换增多,则临床化验正常,但也不代表细胞内不缺钾。④保护脑营养脑细胞促醒药物的应用,可以应用胞磷胆碱,奥拉西坦,氯酯醒,醒脑静。⑤抗炎药物的合理应用,应用喹诺酮类和头孢菌素类。⑥预防应激性溃疡,应用质子泵抑制剂如泮托拉唑。⑦预防脑水肿,应用甘露醇。⑧保护肝、肾、心功能,应用甘草酸苷,前列地尔,复合辅酶,烟酰胺,维生素C。⑨本病例因大量混合应用利培酮,奋乃静,舒必利,苯海索已经3 d,药物被吸收进入组织蛋白中,不适合血液透析或血浆灌流,只有促进药物排泄,进行补液利尿,补液量可达4000 ml/d,用利尿剂如呋塞米［6］。⑩肌肉康复防痿缩定时翻身扣背褥疮治疗。

3 本病相关病理生理机制

3.1 抗精神病药作用机制 ①多巴胺受体阻断作用主要是D2受体；②肾上腺受体阻断作用主要是阻断α1受体；③胆碱能受体阻断作用主要阻断M1 受体。

3.2 脑内4 条多巴胺能神经通路 ①中脑边缘系统通路；②中脑皮质通路；③黑质纹状体通路；④结节漏斗通路。

3.3 NMS 的发病机制 ①抗精神病药与多巴按受体有高度亲和力,可以长时间占据受体,导致抗精神病药物与多巴胺竞争,并使多巴胺受体不能正常结合多巴胺,并改变受体的敏感度,故引起竞争性抑制多巴胺能递质传递的作用；②部分抗精神病药物有排空耗竭多巴胺的作用,打破颅内多巴胺与胆碱能平衡,降低多巴胺的抑制作用,而胆碱能作用相对占优势,产生锥体外系症状；③抗精神病药物通过阻断外周肾上腺素能受体及胆碱能受体,作用于自主神经系统,产生低血压,心动过速,尿失禁等自主神经功能失调症状；④使下丘脑体温调结中枢功能紊乱,体温升高。

3.4 高热原因 ①抗精神药物调高体温调定点；②细菌性外源性致热源。

3.5 肌酸肌酶高由于肌肉持续强直横纹肌受损所致。

4 本病例结论对临床诊疗的启示

对有精神病病史出现的昏迷做全身CT 必要排出外伤及脑血管病引起的昏迷。如出现发热,心电图窦性心动过速,化验结果肌酸肌酶显著增高,血常规白细胞升高等情况,应想到抗精神病药物不良反应引起的恶性综合症。然后尽快开始支持治疗,包括降温采用物理降温,维持呼吸供氧首先要保持呼吸道通畅尤其是中度以上昏迷者,咳嗽反射减少或丧失,导致支气管分泌的黏液不能清除出去,阻碍血氧交换,这更体现吸痰畅通呼吸道的积极作用。维持循环功能主要使用补液必要时应用去甲肾上腺素,控制感染应用抗生素。除此之外,纠正电解质紊乱也是治疗的关键。