基于8篇病例系列报告和10篇病例报告的儿童新型冠状病毒肺炎流行病学、临床特征和出院结局的系统综述

葛艳玲 王 瑞 常海岭 曾 玫 张崇凡

2019年12月中国武汉出现严重急性呼吸综合征冠状病毒2(SARS-CoV-2)感染暴发流行并迅速蔓延，被WHO认定为突发公共卫生安全事件。随着家庭聚集性发病的增多，儿童感染的病例亦逐渐增多，由最初的“儿童不易感”转变为现在的“各年龄段均为SARS-CoV-2易感者”。本文系统综述确诊的儿童新型冠状病毒肺炎(COVID-19)的文献，总结儿童COVID-19的流行病学、临床特征和治疗措施，期望对制定儿童COVID-19感染的临床指南有所帮助。

1 方法

1.1 文献纳入标准 同时符合以下标准：①SARS-CoV-2核酸检测阳性确诊的COVID-19儿童病例，②年龄1月龄至18岁，③文献语种为中、英文。

1.2 文献排除标准 以SARS-CoV-2核酸检测试剂、分子诊断等文献，排除成人文献中无法单独提取儿童数据的文献。

1.3 检索策略

1.3.1 检索数据库和检索起止时间 英文数据库PubMed，中文数据库：中国生物医学文献数据库(CBM)和中国知网；检索起止时间：2000年1月1日至2020年3月11日。

1.3.2 英文文献检索 ①检索词： severe acute respiratory syndrome coronavirus 2、 COVID-19、Wuhan coronavirus、Wuhan seafood market pneumonia virus、COVID19 virus、COVID-19 virus、coronavirus disease 2019 virus、SARS-CoV-2、SARS2、2019-nCoV、2019 novel coronavirus、2019 novel coronavirus infection、COVID19、coronavirus disease 2019、coronavirus disease-19、2019-nCoV disease、2019 novel coronavirus disease、2019-nCoV infection、severe acute respiratory syndrome coronavirus 2、 COVID-19、novel coronavirus pneumonia、infant*、child、children、pediatric、pediatrics、paediatric、preschool。②检索式：#1 "severe acute respiratory syndrome coronavirus 2" [Supplementary Concept] OR "COVID-19" [Supplementary Concept]；#2 ((((((((Wuhan coronavirus) OR (Wuhan seafood market pneumonia virus)) OR (COVID19 virus)) OR (COVID-19 virus)) OR (coronavirus disease 2019 virus)) OR (SARS-CoV-2)) OR (SARS2)) OR (2019-nCoV)) OR (2019 novel coronavirus)；#3 ((((((2019 novel coronavirus infection) OR (COVID19)) OR (coronavirus disease 2019)) OR (coronavirus disease-19)) OR (2019-nCoV disease)) OR (2019 novel coronavirus disease)) OR (2019-nCoV infection)；#4 ((severe acute respiratory syndrome coronavirus 2) OR (COVID-19)) OR (novel coronavirus pneumonia)；#5 (("Infant"[Mesh]) OR "Child"[Mesh]) OR "Pediatrics"[Mesh]；#6 (((((infant*) OR (child)) OR (children)) OR (pediatric)) OR (paediatric)) OR (preschool)；#7 #1 OR #2 OR #3 OR #4；#8 #5 OR #6；#9 #7 AND #8。

1.3.3 中文文献检索 ①检索词：2019冠状病毒、新型冠状病毒、新冠肺炎、SARS-CoV-2、2019-nCoV、COVID-19、严重急性呼吸综合征冠状病毒2、儿童、婴儿、患儿、学龄前、幼儿。②检索式(以CBM为例)：1 ("2019冠状病毒"OR "新型冠状病毒" OR "新冠肺炎"OR "SARS-CoV-2" OR "2019-nCoV" OR "COVID-19" OR "严重急性呼吸综合征冠状病毒2")；2 (("儿童"[不加权:扩展]) ) OR "儿童"[不加权:扩展]；3 "儿童" OR "婴儿" OR "患儿" OR "学龄前" OR "幼儿"；4 (#3) OR (#2)；5 (#4) AND (#1)。

1.3.4 补充检索 在WHO COVID-19文献数据库中进行补充检索，检索词为infant、neonate、newborn、neonatal、baby；检索式为infant OR neonate OR newborn OR neonatal OR baby；在线发表未进入数据库的文献。

1.4 文献筛选原则 由王瑞做初步筛选：通过阅读摘要，排除无摘要的论文、专家共识、诊疗方案、会议论文、述评、讲座、专家笔谈、基于病毒的研究和抗病毒治疗药物机制的研究、诊断试剂、分子诊断、对象仅为新生儿、传统综述(不包括系统评价和Meta分析)、非医学专业报纸文章、无法获取全文的文献；由葛艳玲(感染传染科副主任医师)通过阅读全文再次筛选，排除综述、述评、儿科疑似病例、无法单独提取儿童数据的文献、没有经过系统检索和评价的综述。文献筛选中不确定文献与张崇凡决定。

1.5 资料提取 研究类型，研究时间，地区，纳入标准，样本量，流行病学史，性别，年龄，临床表现，实验室检查，影像学(X线/CT)特征，抗病毒治疗，抗生素使用，激素使用等，出院结局。由葛艳玲提取，张崇凡审核。

1.6 文献偏倚风险评估 鉴于SARS-CoV-2感染流行病学和临床特征的研究可能为干预性研究，也可能为观察性研究，根据不同的研究类型选择不同的文献偏倚风险评价工具，由葛艳玲评价，遇有疑问与张崇凡协商解决。

2 结果

2.1 文献检索情况 图1显示，在PubMed数据库、中文数据库共检索到224篇与儿童相关的冠状病毒感染的文献，筛选后，共有18篇文献[1～18]进入系统评价。其中英文5篇，中文13篇，病例报告10篇，病例系列报告8篇。

图1文献筛选流程

2.2 文献偏倚风险评价 10篇为病例报告(病例≤3例)，8篇[1,4,6,9,10,13,15,18]为病例系列报告，以病例系列研究质量评价(IHE)工具行偏倚风险评价，IHE有8个领域20个条目，满足70%以上的条目为偏倚风险可接受，表1显示，文献[4,6,10]满足70%以上条目(分别为14、15和14个条目)为可接受偏倚风险，其中文献[4]为儿童COVID-19病例最多的单篇病例系列报告。8篇文献在条目5～7、11～13和19符合率94%～100%。

表1 8篇病例系列报告偏倚风险评价

注 1：是；0：否；2：不清楚

2.3 儿童COVID-19流行病学特征 表2显示，18篇文献中共报告了131例COVID-19儿童病例，可以明确判断重复病例的文献为：文献[2,3]与文献[6]中重复2例，文献[5]与文献[9]重复1例，重复病例选取报告详细的文献提取数据；文献[16]为一对双胞胎姐妹，1人SARS-CoV-2核酸检测阳性并纳入分析，最终纳入本文分析的儿童COVID-19共127例。需要说明的是，文献[9]与文献[15]可能存在重复病例，但无法明确判断去重。

文献[5]中患儿为武汉危重症病例，其父母无症状，未行SARS-CoV-2核酸检测，无法确定是否为家庭聚集性病例；文献[1,10]中未明确描述家庭聚集性病例；余15篇文献中，家庭聚集性病例占75%(79/105)。15篇文献[2,4,5,6,7,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18]中，有湖北疫区的居留史、或旅游史、或与湖北人士接触史占58%(74/127)。8篇文献[1,3,4,6,9,16,17,18]中，与确诊COVID-19患者接触史占49%(62/127)。5篇文献[1,8,9,10,15]中，流行病学史不详的占14%(18/127),其中文献[1]中3例有疫区旅游史，但是未明确描述具体地区; 文献[8]为新加坡病例，流行病学史不详，但其母亲的工作有可能接触中国游客。文献[9,15]的病例均来自武汉市，分别有6例和5例流行病学史不详。11篇文献[2,3,5,6,11,12,13,14,16,17,18]中，描述了确诊时间(指出现症状到核酸检测阳性的时间)，其中有9篇文献中患儿的确诊时间是1～3 d。文献[5]中的幼儿系武汉的危重症病例，病程第6 d开始住院治疗，入院后第2 d和第7 d咽拭子SARS-CoV-2核酸检测阴性，入院第8 d(病程第13 d)SARS-CoV-2核酸检测阳性。文献[17]中的儿童病例因“发热6 d”及父亲为COVID-19确诊病例而收治入院，在病程第8 d SARS-CoV-2核酸检测阳性。文献[8]中的婴儿入院时无任何症状，因父母均为COVID-19确诊病例而行SARS-CoV-2核酸检测阳性，因其无症状而无法判断其确诊时间。

18篇文献均对体温进行了描述。文献[7]病例无发热，文献[1,4,9,10,13,15,18]虽对体温进行了描述，但并无具体数值。72例有发热和具体体温值。其中49例可对发热程度进行分层，37.3～39℃ 43例，>39℃ 6例。10篇文献[2,3,4,6,8,11,12,14,16,17]对热程进行了描述，文献[4] 5例热程>3 d，文献[17]因“发热6 d”入院，文献[8]儿童在入院第2 d体温38.5℃仅持续1 h后自行降至正常，余热程为1 d。

表2 127例儿童COVID-19病例的流行病学史

注 1) 10例中2例与文献2和3中重复，以8例计；2) 6例中1例儿童，3) 新加坡1例，流行病学史不详，母亲的工作有可能接触中国游客； 4)20例中1例与文献5重复，以19例计； 5)24例中6例儿童， 6)双胎姐姐核酸检测阳性，妹妹阴性，以1例计；7) 3例中1例儿童；8) 其父母无症状，未行新型冠状病毒检测；9) 文中仅描述3例患儿有疫区旅游史，但未讲明具体地区；10)：出现症状到核酸阳性确诊的时间

7篇文献[5,7,8,10,12,14,17]未描述咳嗽症状，余11篇文献中描述有咳嗽症状(47/127,37.0%)；6篇文献[1,6,9,15,16,18]中14例有鼻塞/流涕/喷嚏症状；6篇文献[4,6,9,12,13,15]中10例患儿有咽痛主诉；4篇文献[4,5,13,15]中10例出现了腹泻呕吐症状，其中4例为首发症状，包括1例危重症儿童；7篇文献[1,4,8,9,13,15,17]中有26例无明显症状的患儿(26/127，20%)，其中有15例影像学提示肺炎。

除文献[1,10]，余16篇文献105例均对血常规进行了描述，其中文献[2,3,4,5,6,7,11,12,13,14,16,17,18]有血常规数值，WBC 3.2～16.71(×109·L-1)；淋巴细胞绝对值减少2例(文献[4])；文献[4,5,6,8,9,12,14,16,18]中73例对肝、肾功能等指标进行了描述，其中肝功能异常11例(15%)，表现为转氨酶轻度升高，无黄疸及凝血功能异常；文献[5]为危重症病例，出现急性肾损伤，表现为肌酐、尿素氮明显升高，但对症支持治疗后很快恢复。

除文献[8]的病例无明显症状未行影像学检查外，其余17篇文献126例均行影像学检查。11例(文献[2,3,6]，文献[4]中1例)进行了胸部X线检查，4例表现为单侧炎性渗出，余均正常。115例进行了胸部CT检查：有和无肺炎征象分别为80例(70%)和35例。80例CT有肺炎征象的患儿中，磨玻璃影57例(71%)，小结节/实变影(可与磨玻璃影共存)42例(52%)，网格影4例，类支气管肺炎改变3例。

127例患儿临床分型，轻型47例，其中11例没有任何症状且影像学也无肺炎征象，仅SARS-CoV-2核酸检测阳性，普通型78例，危重型2例(或可能存在重复)。

文献[2,4,5,10,11,12,14,15,16,18]中73例(57%，73/127)提到了抗病毒治疗，其中26例(26/73,36%)接受了干扰素喷剂或雾化治疗，3例使用了帕拉米韦/奥司他韦(文献[2,4,5])，其他抗病毒药物还包括利巴韦林(文献[4])、洛匹那韦/利托那韦(文献[4,11,14,18])、阿比多尔(文献[4,11])、达芦那韦/考比司他(文献[4])；文献[2,4,5,6]中12例接受了抗菌素治疗(头孢他啶+阿奇霉素1例，美平+斯沃1例，其他具体药物不详)；2例应用了IVIG[5,15] (或可能存在重复)、1例应用了甲强龙[5]、11例应用了中成药[3,4,16]；文献[7,8]中2例及文献[4]中1例未接受任何治疗。

文献[1,2,3,6，8,9,10,11,12,14,15,16,17]中46例患儿出院或鼻咽拭子SARS-CoV-2核酸检测转阴，病程5～22 d。文献[2,3,6,8,11,12]行粪便SARS-CoV-2核酸检测，1例病程10 d粪便转阴，余病例最长观察到30 d粪便SARS-CoV-2核酸检测仍然阳性。

3 讨论

SARS-CoV-2感染暴发以来，中国医生在应对疫情的过程中，积极地探索COVID-19感染源、流行病学特点、临床特征、影像学特点、实验室特异指标、治疗和预后，疫情的早期发表了一系列的病例报告和病例系列报告，值得期待的是随着疫情的延续，更多更全面报告SARS-CoV-2感染的研究将报道出来，包括前瞻性设计的病因学研究、注册的干预性研究等。本文在PubMed、CBM和中国知网数据库检索至2020年3月11日，并在WHO COVID-19文献数据库中进行补充检索，同时也随时关注在线发表未进入数据库的文献，经过阅读摘要初筛，在全文筛选和提取临床数据时选择了在COVID-19一线救治的副主任医师。纳入系统评价的18篇文献中10篇为病例报告，没有恰当的偏倚风险评价工具，同时病例报告本身就是极低质量证据，与GRADE证据[19]评价的升级因素不相关，故没有对病例报告进行偏倚风险评价。8篇为病例系列报告，选择IHE工具行偏倚风险评价，病例系列报告有8个领域20个条目，满足70%以上的条目为偏倚风险可接受。病例系列报告有多种评价工具，其中2018年在BMJ发表的评价工具[20]，分为4个维度(代表性、确定性、因果关系和报告)8个条目，两个工具比较而言，前者评价全面，更适合对文献的总体偏倚风险研究的分析，后者评价条目精炼，更适合临床医生循证医学实践的需求。本文3篇病例系列报告为可接受偏倚风险，另外5篇病例系列报告偏倚风险不可接受，但8篇文献条目5(是否描述了患者特点？)、 6(是否清晰地说明了研究的纳入和排除标准？)、7(患者的病程、严重程度和并发症的出现是否有可比性？)、11(是否对结局评价人员施盲？)、12(是否应用恰当的客观和/或主观方法测量了相关结局指标？)、13(是否在干预前后应用事先确定的结局测量方法进行测量？)和19(研究的结果是否支持其结论?)符合率高达94%～100%。

需要说明的是，对于新发的、有明确传染特征的COVID-19病例，儿科报道的18篇文献存在明显报告缺陷，重临床特征的描述、轻流行病学的描述；不同文献报道角度可能存在差异，几乎所有的病例(系列)报告与相应的写作规范的要求相差甚远，以至在偏倚风险评价中得不到应有的恰当评价。

本系统评价显示，儿童COVID-19病例的流行病学特征主要为家庭聚集性病例(75%)，与儿童生活范围局限有关。58%的病例有湖北疫区旅居史，有确诊患者接触史占49%，说明儿童是SARS-CoV-2的易感人群。儿童病例的确诊时间多为1～3 d，推测原因可能是家庭中有COVID-19确诊或疑似病例，所以儿童一旦出现症状或即使没有症状也进行SARS-CoV-2核酸检测，因此在疾病早期就得到了确诊；另外，2020年1月中下旬中国医生已经对SARS-CoV-2感染保持高度警惕，因此会对有流行病学史的就诊儿童加强SARS-CoV-2感染筛查，使得儿童能更早期确诊。

文献中COVID-19儿童病例的临床症状多数较轻，轻型和普通型共125例(98%)，预后良好；表现为中低度发热，伴随症状以咳嗽多见，个别病例以“腹泻/呕吐”为首发症状就诊。26例无明显症状(20%，26/127)，多数为家庭聚集性病例或有确诊患者接触史。

文献[1,9,15,18]对COVID-19儿童病例的CT影像学表现做了详细描述，病变大多位于双肺外带胸膜下，病灶多发，但相对成人，儿童病灶相对较局限；常见影像学表现是磨玻璃影、实变影(可呈条索状、斑片状、结节状、类圆形等形态多样)，磨玻璃影亦可与实变影共存；类支气管肺炎改变也是COVID-19儿童病例的影像学特点之一；多数儿童病例3～5 d后复查恢复较快，个别病例出现病灶增多，但最终影像学恢复良好。

已有研究报道，COVID-19患者的粪便中SARS-CoV-2核酸检测阳性[6]，且粪便排毒时间长，有病例在病程第30 d粪便核酸检测依然阳性。中国CDC团队从两省的新冠肺炎确诊病例粪便标本中成功分离到了两株新型冠状病毒[21]，但是WHO对于该病是否存在粪口传播途径还不确定。截至目前，针对SARS-CoV-2感染并无明确有效的抗病毒药物，尤其是报告中应用的很多抗病毒药物对儿童并无安全性评价。因此，对于非重症儿童病例，以对症支持治疗为主，不建议过度使用抗病毒药物。

4 结论

儿童病例以家庭聚集性发病多见；多为轻型和普通型病例，热程短，呼吸道症状轻微，出现症状至确诊时间短，预后良好；呼吸道排毒时间2周左右，值得关注粪便中长时间排毒。