基于数据挖掘探讨中医治疗心房颤动用药规律

张艺楠 郑霄云 李睿 滕静 彭菊琴 陈芳玲 侯丕华

摘要  目的：通过数据挖掘技术，探讨中医药治疗心房颤动的用药规律。方法：检索自CNKI数据库及万方数据知识服务平台建库至2019年的中医药治疗房颤的临床随机对照研究文献，采用频数分析、关联规则分析、聚类分析，探讨临床常用中药组方规律。结果：共筛选出89首复方，核心中药28味，聚为5类，药物配伍组合20个。常用核心药物有炙甘草、麦冬、五味子、丹参、黄芪等，核心药对有麦冬-炙甘草，炙甘草-五味子-麦冬等。结论：中医药治疗房颤配伍规律多以益气养阴、活血安神为主，辨证论治。

关键词  心房颤动;数据挖掘;中医药;关联规则;炙甘草

Discussion on the Law of Traditional Chinese Medicine in the Treatment of Atrial Fibrillation Based on Data Mining

ZHANG Yinan1，ZHENG Xiaoyun2，LI rui2 TENG Jing1，PENG Juqin1，CHEN Fangling1，HOU Pihua2

（1 Beijing University of Chinese Medicine，Beijing 100029，China; 2 China-Japan Friendship Hospital，Beijing 100029，China）

Abstract Objective： The rules of Chinese medicine treatment of atrial fibrillation were explored，through data mining technology.Method：The clinical randomized controlled research literature of TCM in the treatment of atrial fibrillation has been retrieved to 2019 in CNKI database and Wanfang Data Knowledge Service Platform.Frequency analysis，association rule analysis and cluster analysis were used to explore the rules of TCM. Results： A total of 89 compounds were selected，including 28 core Chinese medicine，which can be divided into 5 cluster formulas，and 20 drug compatibility.The core Chinese medicine are Radix Glycyrrhizae Preparata，Radix Ophiopogonis，Radix Salviae Miltiorrhizae，Radix Astragali seu Hedysari，etc.And the core compatibilities are Radix Ophiopogonis-RADIX GLYCYRRHIZAE PREPARATA，Radix Glycyrrhizae Preparata-Radix Ophiopogonis-Radix Ophiopogonis. Conclusion： .The compatibility law of TCM in treating atrial fibrillation is mainly to supplement qi and nourish Yin，and to promote blood circulation，and soothe the nerves.The treatment based on syndrome differentiation.

Keywords  Arial fibrillation; Data mining; Traditional Chinese medicine; Association rules; Radix Glycyrrhizae Preparata

中圖分类号：R286;R541.4 文献标识码：A  doi： 10.3969/j.issn.1673-7202.2020.04.018

心房颤动为临床常见心血管流行病，随着人口老龄化趋势及心血管疾病发病率的不断增加，心房颤动发病率也呈逐渐升高趋势[1]，心房颤动可引起诸多临床症状，伴随包括血栓栓塞事件等在内的多种并发症，致残、认知功能障碍、住院频次增加等，明显降低患者生命质量，带来巨大的社会经济负担。目前西医的内外科治疗虽可改善患者预后，因其抗栓及抗心律失常药物常会引起一定的出血及致心律失常的风险，导管消融及外科治疗尚有颇多临床问题未明确[2]，仍存在诸多医疗困境。近年来，中医针对心房颤动也开展了大量的研究工作，中医药在治疗心房颤动中发挥着积极作用[3]，心房颤动在中医学中归属于“心悸”“怔忡”等范畴，常以整体论治、个体化辨证用药等，在稳定病情、改善临床症状、提高生命质量等方面取得了瞩目的成效;因心房颤动病因病机复杂多变，缺乏高度统一的认识、辨证论治各抒己见、用药各有所长，经验性论治为辨治主流，尚未形成中医论治心房颤动的系统、完整、标准的辨治体系，影响其学术交流和发展。本研究采用数据挖掘方式，综合筛选中医治疗心房颤动的临床研究文献，对其数据进行客观总结分析，探索中药治疗心房颤动用药及配伍规律，提炼辨治法则，为中医临床治疗心房颤动提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 文献来源 中国知识资源总库（CNKI）及万方数据知识服务平台。

1.2 检索策略 选取中国知识资源总库（CNKI），时限1978—2019年，及万方数据知识服务平台，时限1989—2019年，以“心房颤动”（篇名）、“中医”（全文）进行检索，总共检索出1 763篇相关文献。

1.3 纳入标准 纳入以心房颤动（非瓣膜性心房颤动、阵发性心房颤动、持续性心房颤动、永久性心房颤动）为主要诊断，并有明确的诊断标准及疗效评价标准的研究文献。选取临床中西结合随机对照研究试验文献，且观察组中药治疗有效，对照组西医相应药物治疗，经统计处理后结论显示观察组疗效较对照组有明显优势。

1.4 排除标准 排除综述、会议论文、动物实验研究、描述性研究、病例报告医案、经验总结、例数小于30的小样本研究文献。排除处方不明文献。排除观察组在中药治疗基础上联合西医治疗外的其他治疗方法如针灸，而对照组无相应针灸治疗，治疗结果无法排除其他治疗方式影响的文献。同一作者相同处方发表两篇以上，取最新发表的文献。排除明显抄袭嫌疑的文献。最终共纳入74篇文献。

1.5 数据的规范与数据库的建立

1.5.1 数据库的建立 将最终筛选后的文献，采用基础方随证加减的，仅录入基础方药物;同一研究中根据不同证候使用不同处方的，分开录入。通过Microsoft Excel 2016录入每个处方及中药，共纳入89张处方，均为汤剂，共128味中药。

1.5.2 数据库的规范 根据2015版《中华人民共和国药典》统一标准各处方中出现的中药名称，如云苓统一记录茯苓，生晒参统一为人参等，并依据处方中药物出现与否分别赋值1和0，完成心房颤动数据库。

1.6 数据分析 采用Microsoft Excel 2016及SPSS 18.0统计软件对整理的数据库进行中药频数及频率分析、药物功效频数分析、关联规则分析、聚类分析。

2 结果

2.1 药物频数及频率分析 89张复方包含128味中药共计频数929，出现频数≥10的中药共计28味，其中前十位频数从高到低依次为炙甘草、麦冬、五味子、丹参、黄芪、生地黄、枣仁、桂枝、当归、党参。见表1。

2.2 药物功效分类 单味药平均出现频数（7.26）=药物总频数（929）/药物总味数（128），选取频数≥7的药物共37味，归纳功效分类，共分为9类，累计出现频数从高到低前4位功效分别是补气、宁心安神、活血化瘀、养阴。见表2。

2.3 药物关联规则分析 对纳入的128味中药之间的关联性进行探索，采用数据挖掘Apriori算法筛选治疗心房颤动的常用中药及其之间隐含的强关联。本次关联分析中采用支持度及置信度2个重要指标衡量其关联性。支持度（support）表示同时包含A和B 2个项集占所有事务集X的概率;置信度（confidence）表示在包含A的项集D中，同时出现B项集的概率。此次设定支持度≥20%，置信度≥75%，共筛选出9组常用药对、9组3味药组合及2组4味药组合。结果显示麦冬-炙甘草支持度最高，3味药组合中炙甘草-五味子-麦冬支持度和置信度最高，4味药组合中五味子-生地黄-麦冬-炙甘草支持度最高。见表3～5。

2.4 聚类分析 是一种多元统计方式，可对纳入的样本数据进行分类，简称群分析[4]。对频数≥10高频药物使用组间联接的系统聚类方法，同时度量标准区间选择平方Euclidean距离，转化值选择标准化Z得分进行统计分析。运用相应中医理论对其进行分类，故将28味药聚为5类。见表6，图1。

3 讨论

心房颤动是临床常见心律失常之一，严重影响患者的生命质量，具有较高的病死率及致残率[5]。目前心房颤动发病机制尚未完全阐明，多认为其与肺静脉触发机制、心房折返运动、心房重构、自主神经系统、遗传、炎性反应机制等相关[5-10]。治疗方面西医原则主要是控制心室率、节律控制、抗凝及外科治疗，因目前用于心房颤动治疗的药物的局限性及不可避免的致心律失常和出血并发症的风险，外科手术的费用昂贵且尚有诸多问题有待于解决。中医药在改善患者临床症状及提高生命质量方面发挥了显著优势。

中医目前尚未有明确的心房颤动中医病名，因其发作时主要表现的心慌、胸闷、乏力、头晕等，脉象多表现为结、代、散、涩等特点[11]，故将其归为“心悸”“怔忡”等范畴。《素问·平人气象论》日：“……乳之下其动应衣，宗气泄也”。心房颤动病因复杂多变，尚无统一定论，不外乎先天禀赋不足、外邪入侵、情志内伤、药物或饮食不当所致，病位在心，其与五脏六腑皆相关，《灵枢·口问》∶“心者，五脏六腑之主也……故悲哀愁忧则心动，心动则五脏六腑皆摇”。临床医家对心房颤动病机论述颇多，各抒己见，百家争鸣，辨证用药，随着对疾病认识深入，目前大多医家认为本病属本虚标实，虚实夹杂之证。

本研究对筛选出中国知网及万方数据库中医治疗心房颤动临床研究文献进行综合统计分析，总结如下。

3.1 高频用药、功效分类，体现中医辨证法则

通过研究数据可知，中医治疗心房颤动常用药物有炙甘草、麦冬、五味子、丹参、黄芪、生地黄、枣仁等，根据功效分类得知补气、宁心安神、活血化瘀、养阴药物使用频次较高。其中补气药炙甘草频数首位，其性温、甘，归心、肺、脾、胃经，可益氣复脉，调和诸药，纳入多篇文献均以炙甘草汤加减治疗心房颤动。现代研究显示，炙甘草汤可以显著控制兔子快速心房起搏所引起的心房重构及降低大鼠外周血TNF-α水平[12-13]，抑制炎性反应递质表达减少心房纤维化，从而阻止心房颤动。黄芪性甘、微温，归肺、脾经，可补气生津养血等，为临床治疗心房颤动常用补气药，研究表明黄芪皂苷成分中等剂量或大剂量可以明显改善心功能指标，有抗心力衰竭作用[14]。补阴药麦冬频数次之，其性甘、微苦、微寒，归心、肺、胃经，可养阴生津清心，研究发现，麦冬内所含的皂苷成分可有效降低心律失常发生率[15]。五味子性甘、酸、温，归心、肺、肾经，可益气生津、宁心补肾、固涩收敛。现代药理研究显示，五味子乙素可以减轻心肌梗死后小鼠缺血损伤所致的炎性反应，抑制细胞凋亡，改善心脏功能[16]。炙甘草、五味子、麦冬常配伍体现益气养阴之效。生地黄性甘，寒，归心、肝、肾经，具有养阴生津，清热凉血功效。枣仁性甘、酸、平，归肝、胆、心经，得养心安神敛汗生津之效。活血药中以丹参为主，其性苦，微寒，归心、肝经，可活血祛瘀，清心除烦，凉血安神，其成分丹参酮Ⅱ-A可以降低心肌钙离子水平，促进心律失常恢复或改善[17]，并且有抗血小板凝集，抑制血栓形成的作用[18]。结合高频药对组合炙甘草-麦冬-五味子，五味子-丹参-麦冬，炙甘草-人参，麦冬-人参等，可推测本病病机多以以气虚、阴虚、瘀血阻络为主，体现中医针对心房颤动的益气养阴、宁心安神、活血化瘀为主导的治疗法则。

3.2 高频药对提炼处方，显现中医辨治目标

根据本研究关联规则分析可知，中医心房颤动治疗与现代医学心房颤动治疗原则雷同，即标本结合，近远期获益兼顾。益气养阴之生脉散是治疗心房颤动的基石方剂。生脉散原方出自金代张元素的《医学启源》，而后李东垣在《内外伤辩惑论》解释其方义为“气充脉复，故名生脉”，三药合用一补一清一敛，共达益气养阴之功，可增强患者整体功能、改善心脏功能，提高患者生命质量，亦为治本之方。宁心安神复脉之炙甘草汤是稳定病情的首选方剂。《伤寒论·辨太阳病脉症并治》云：“伤寒，脉结代，心动悸，炙甘草汤主之”。心房颤动发作时临床以心悸、气短乏力、胸部不适、心烦失眠、坐卧不宁等为主要表现，炙甘草汤宁心复脉恰可在生脉散益气养阴治法的基础上，二者合用，共收气阴双补、心血充盈、心神安宁、脉率和缓之功。药理研究显示，其提取物可改善心脏及整体营养代谢功能，调节传导功能，降低心脏异位起搏点，对心律失常发挥一定疗效[19]。活血化瘀是防止栓塞病变不可或缺的治法。心房颤动与卒中的长期风险增加相关[20]，脑卒中发生率占血栓栓塞事件的15% ～33%[21]，是脑卒中的独立危险因素。预防血栓栓塞事件，是心房颤动治疗策略中重要环节。研究显示活血化瘀中药可有抑制血小板聚集的作用[22]，高频活血药物有丹参、当归、川芎、赤芍等，体现了中医在论治心房颤动中的第3大治法-活血化瘀。中医认为气血关系密切，气为血之帅，气行血行，气虚、气滞则血瘀;在益气养阴、宁心安神的基础上加用活血化瘀之品，既可摄血减少活血导致出血之弊，又可使心脉畅行而预防栓塞发生，利而少弊。可适于抗凝但又不能耐受抗凝西药或出血风险极高的心房颤动患者。

3.3 特殊中药灵活专用

在辨证论治益气养阴、宁心安神、活血通脉的基础上，辅助使用现代研究具有抗心律失常中药，有助于病症兼顾、标本兼治、提高疗效的作用。高频药中苦参、甘松、延胡索经现代药理研究证实有改善心律失常之功，苦参性苦寒，归心、肝、胃、大肠、膀胱经，功效清热燥湿，杀虫利尿，经研究证明其可以延长心房心室不应期，减慢心室率[23]。甘松性甘温，归脾胃经，功效理气止痛，开郁醒脾，研究显示其可以阻止多膜离子通道，改变动作电位，对抗心律失常[24]。延胡索性辛、苦、温，归肝脾经，可活血行气止痛，其成分延胡索碱可延长有效不应期及动作电位，作用钙离子通道，同时保护心功能，改善心肌缺血，起到抗心律失常作用[25]。

3.4 聚类分析归纳心房颤动组方规律及证型

通过对核心药物的聚类分析，结合中医理论大致分为5类，对其进行归纳总结，推测其相应的证型，以供参考。类一包含桃仁、红花、赤芍、川芎、太子参，诸药配伍可得补气活血，适用气虚血瘀型。类二五味子、麦冬、炙甘草、人参、生地黄，诸药配伍得益气养阴复脉之功，适用气阴两虚型。类三龙骨、牡蛎、白芍、桂枝，诸药配伍得温阳安神之功，适用心阳不振型。类四柏子仁、当归、党参、枣仁、白术、茯苓、黄芪，诸药配伍可得补益气血安神之效，适用气血亏虚型。类五延胡索、苦参、丹参、半夏、黄连、瓜蒌、甘松，可由小陷胸汤化裁而来，诸药配伍得清热化痰，理气活血之功，有研究表明，小陷胸汤可以显著降低心房颤动患者血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体水平，防止血栓形成，适用痰热蕴结型[26]。因聚类分析数据结果的局限性，其用药规律的筛选及证型的归纳仍需进一步的探讨。

本研究通过数据挖掘分析方法，探讨了中医药治疗心房颤动的用药规律，其高频药物有炙甘草、麦冬、五味子、丹参、黄芪等，核心药对为麦冬-炙甘草、炙甘草-五味子-麦冬，涵盖方剂以生脉散、炙甘草汤加减为主。依据以上治疗心房颤动方药，总结中医对心房颤动病机认识，可知气阴两虚为心房颤动发病之本，心神不宁、虚火扰心是导致心房颤动证候的元凶，血液瘀滞则是心房颤动继发卒中的启动环节，故而治疗心房颤动益气养阴为根本、养心安神宁其症、活血化瘀防其变，则应是中医心房颤动治疗的主法。本研究可为临床中医药治疗心房颤动提供一定的理论及数据支持，但因属于回顾性研究，纳入文献数据有限，难以全面反映其治疗心房颤动的真实全貌，仍需大数据、多中心、高质量的数据挖掘和前瞻性的临床研究，深入探讨中医治疗心房颤动的理法方药和用药规律，为心房颤动患者的医疗增添更为确凿的真实依据。

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（2019-06-10收稿 责任编辑：杨觉雄）

基金项目：国家自然科学基金青年基金项目（81703890）作者简介：张艺楠（1991.11—），女，硕士研究生在读，研究方向：中西医临床心血管，E-mail：jyzynan@163.com通信作者：侯丕华（1962.01—），女，硕士，主任医师，硕士研究生导师，研究方向：中西医结合心血管，E-mail：houpihua@sina.com