膜性肾病免疫抑制治疗现状及进展

韦慧琴

（柳州市中西医结合医院 医务部，广西 柳州 5450002）

0 引言

在临床中膜性肾病（membranous nephropathy，MN）的治疗方案的重要内容主要包括对肾功能保护和降低蛋白尿，同时寻找有效的治疗方法。随着医学的发展，抗磷脂酶A2受体（PLA2R）抗体、利妥昔单抗常在MN的临床诊治得到广泛应用，给MN免疫抑制治疗带来新的希望。本文就目前膜性肾病免疫抑制治疗现状及进展做一综述，现报道如下。

1 免疫抑制治疗MN现状分析

目前为止，MN的免疫抑制治疗方案在临床中已较成熟，但治疗后不良反应与复发率较多，可能会引发自身免疫性疾病，仍缺乏一种治疗后无不良反应或降低不良反应发生的方案。有学者认为，若在临床上结合多种免疫抑制治疗方法与药物特性，可能有降低不良反应发生率，提高预后效果。

2 免疫抑制治疗方案评估以及治疗时机

有研究与相关指南指出，在肾小球滤过率（GFR）降低时是进行免疫抑制治疗的最好时机，尤其是患者表现为严重肾病综合征时[1]。免疫抑制开始时机决定于非免疫抑制方案效果，同时临床发现免疫抑制治疗不适用于肾脏缩小的患者，但当患者的eGFR即使小于30 mL/（min/1.73 m2）仍可以考虑采用免疫抑制治疗。目前高效了解急性肾损伤和纤维化程度方法是进行肾活检。

以往肾功能降低速率以及尿蛋白是评估是否采用免疫抑制治疗的重要指标，但目前临床中尚没有评价治疗后患者免疫活动缓解程度的指标。目前循环PLA2 R/THSD7A抗体水平是体现肾小球免疫活动的一个指标。当其抗体滴度表现高时，表示患者接受免疫支持治疗，但自行缓解的概率并不高[2]。对于肾病综合征患者，当其免疫活动活跃时可立即开始免疫抑制治疗，无需等待长时间的支持治疗评估病情后再进行，以免延误病情。治疗中，蛋白尿水平的缓解可能会比免疫活动缓解滞后，故停止免疫抑制剂、支持治疗指标应为体内THSD7A/PLA2R抗体水平转阴时[3]。大量数据显示，PLA2R/THSD7A抗体呈现阳性时，在免疫抑制治疗后120-180 d内PLA2R/THSD7A抗体会消失，若蛋白尿未完全消失可考虑逐渐减量或直接停药[4]。若抗体水平为持续下降趋势，免疫抑制可持续治疗。若抗体水平在无明显变化、肾病综合征患者的蛋白尿水平维持在基线水平50%以上，且肌酐增加大于基线30%的情况下，则需评估是否换成其它免疫治疗手段。在患者治疗开始时每30 d或60 d需检测一次PLA2R抗体，有利于评估治疗效果，判断预后。但有10%左右PLA2R/THSD7A 抗体呈阴性的患者无法评估免疫活跃程度，依旧需采用蛋白尿和肾功能水平检测等传统方式进行评估[5]。

目前无数据表明，免疫抑制方案差异表现出PLA2R/THSD7A抗体不同效果。临床上使用最多方案主要有糖皮质激素+钙调神经磷酸酶抑制剂、利妥昔单抗、糖皮质激素+环磷酰胺。有研究表明，糖皮质激素+环磷酰胺和利妥昔单抗+CNIs对抑制抗体均有很好的效果，但后者的治疗效果显著优于前者[6]，经大量临床研究证实在30-120 d内上述三种手段可以明显减少大部分患者的体内循环的抗体，在半年左右消失，80%以上的患者在1-2年内蛋白尿缓解[7]。

3 免疫抑制治疗烷化剂

经实验证明及专家证实：烷化剂可有效阻止疾病进展为终末期肾脏病（ESRD）或者死亡。但因烷化剂有一定的毒性，故推荐在高危MN患者上使用，暂不应用于MN程度较轻的患者。基于较早的随机对照试验有指南提出在进行支持治疗后半年仍然没有效果的蛋白尿患者推荐更换新型Ponti-celli方案（环磷酰胺和糖皮质激素冲击交替进行的半年疗程治疗），研究表明Ponti-celli方案使得这使部分患者得到明显受益，在发病1年后将近一半患者蛋白尿得到缓解与在2-3年时约有70%的患者蛋白尿缓解，而对照组接受支持治疗患者仅约30%蛋白尿得到缓解，其方案的优点繁多（降低ESRD风险、复发率低等优点），但也有较多缺点：不良事件发生率较高达25%（如骨髓抑制、机体感染、肝脏毒性、迟发性恶性肿瘤以及不孕等）。在MN 治疗中需警惕的是，体内的环磷酰胺累积水平会增加恶性肿瘤发生的风险[8-9]。

4 B淋巴细胞清除治疗

近年来B 淋巴细胞清除治疗成为免疫抑制治疗的研究热点，临床中多使用利妥昔单抗（CD20单克隆抗体）单药的B淋巴细胞清除治疗方案，可能因为是毒性低于传统的治疗方案，故显著减少不良事件的发生率，且其临床疗效不劣于细胞毒药物[10]。B淋巴细胞清除起始治疗剂量为静注375 mg/m2/7 d利妥昔单抗，持续4次，采用B淋巴细胞驱动疗法，即为当治疗后7 d，若血液中B淋巴细胞计数回升至5个/mm3以上，应马上再注射同剂量的利妥昔单抗[11]。此疗法具有无需糖皮质激素联合使用、不良事件反应少、易检测B细胞水平以对疗效、缓解和复发进行评估等众多优势，但也有缺点：无法评估早期蛋白尿减少与ESRD发生率减少的相关性。另外，采用利妥昔单抗治疗的患者复发率较高约为30%，大多数复发患者需补救治疗。据报道，采用利妥昔单抗不良反应主要有淋巴细胞增殖性疾病、自身免疫性疾病、感染等，但以上不良反应与利妥昔单抗治疗前是否使用其它免疫抑制治疗有关尚未明确。一项国外研究针对蛋白尿水平维持每日5克以上的MN患者，采用1年CSA单药或利妥昔单抗治疗，利妥昔单抗治疗方案为：两剂，每剂各1 g，间隔两周，半年后再加一剂，结果显示：在治疗1年后，利妥昔单抗组的缓解率不低于CSA的缓解率，在治疗2年时，维持缓解率显著优于CSA[12]。提示可以将利妥昔单抗作为诱导、维持与补救治疗的方案。

5 多药物治疗

无论是哪一种治疗手段都会有失败和复发的案例发生。多药物治疗是一种通过利用一种以上低剂量免疫抑制药物的治疗手段，一般来说，会根据不同药物的作用机理进行组合，目前多采用细胞毒药物或CNIs+利妥昔单抗，此方法可维持或提高治疗效果，降低副反应，尤其为降低糖皮质激素剂量带来的副作用。有学者探讨了低剂量环磷酰胺+利妥昔单抗与快速减量糖皮质激素临床疗效，研究表明：在随访3年过程中，缓解率高达100%[13]。另外有学者采用CSA+利妥昔单抗进行治疗，研究结果发现，治疗9个月内体内的抗体清除率高达100%，缓解率高达92%，后续研究仍在进行中[14]。上述研究还需更多案例证实，可将药物治疗与上述治疗进行联合治疗和对比治疗。

6 结论

综上所述，详细了解免疫抑制治疗的治疗时机以及免疫抑制药物的药理作用对MN的治疗具有重要意义。对体内PLA2R抗体的监测可以精确掌握治疗方案的有效性并及时作出调整。采用CD20单克隆抗体对MN疗效与细胞毒药物等传统药物疗效相当，但却大大减少了不良反应的发生，显著提高患者的生存以及生活质量，具有很高的临床价值。另外，针对免疫抑制药物不同的药理作用，我们可以采用多药物联合治疗方法，在维持临床疗效的同时有可以减少治疗的毒副作用，给MN患者带来新的治疗希望。