联合免疫阻断乙型肝炎母婴传播的影响因素研究进展＊

张改霞，李 丽，赵 睿，马小雨

乙型病毒性肝炎（简称乙肝）是全世界面临的健康问题，据世界卫生组织报道，2015 年全球有3.5%即 2.57 亿人患有慢性乙型肝炎［1］。乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）可经血液传播、母婴垂直传播（mother-to-child transimission，MTCT）及性传播途径感染易感者。在广泛接种乙肝疫苗前，我国经母婴传播感染 HBV 者占 30%～50%［2］，新生儿接受联合免疫后，母婴传播率仍为5%～15%［3］。婴儿期感染HBV 后大部分转成慢性，最后发展为肝硬化和肝癌。目前国内外主要通过联合免疫预防新生儿经MTCT 感染HBV。影响乙肝母婴传播的影响因素较多，为了解目前实施联合免疫措施对乙肝MTCT 的阻断效果及其影响因素，该文主要对乙肝表面抗原（hepatitis B surface antigen，HBsAg）阳性孕妇所分娩新生儿经主被动联合免疫后失败的影响因素进行综述。

1 联合免疫失败的判断标准

主被动联合免疫指给HBsAg（+）妊娠妇女分娩的婴儿肌肉注射乙肝免疫球蛋白 （Hepatitis B immune globulin，HBIG）及多次接种乙肝疫苗，是当下实施的阻断HBV 母婴传播方案中最重要的预防措施。余丽华等［4］研究表明联合使用HBIG 阻断母婴传播效果优于单用乙肝疫苗。《慢性乙型肝炎防治指南（2019 年版）》［2］建议：母亲为 HBsAg（+）的新生儿，在分娩后12 h 内给予100 U 的HBIG，同时于其他部位注射10 μg 重组酵母乙肝疫苗，然后分别在 1、6 月龄再接种两次疫苗，此版较2010 版及2015 版指南突出了尽早注射HBIG 的重要性。目前关于不同HBIG 注射时间阻断效果的文章报道较少，需进行大样本多中心的研究。

《慢性乙型肝炎防治指南（2019 年版）》［2］将联合免疫失败定义为婴儿完成联合免疫后1～2 个月时检测 HBsAg（+）者。有学者将 HBV DNA 情况也作为判断阻断效果的一项指标，因为可能存在隐匿性HBV 感染者。该地区完成联合免疫后婴儿回访率较低，可能与医务工作者宣教较少、家属对该方面知识了解较少及依存性较差等有关。

2 影响联合免疫阻断效果的因素

2.1 孕期注射HBIG 及接种乙肝疫苗对于孕期使用 HBIG 目前尚有争议，部分学者［5，6］认为，HBsAg（+）孕妇在孕晚期肌肉注射HBIG 可有效降低联合免疫阻断失败率。国内有学者［7］通过对比实验发现，孕妇在孕晚期除使用HBIG 外，加用乙肝疫苗可有效阻断乙肝母婴传播。持反对态度的学者［8］认为乙肝孕妇孕晚期应用HBIG 联合新生儿主被动联合免疫不能进一步降低乙肝母婴传播率。Zhao 等［9］将728 名高病毒载量的孕妇按其的意愿于孕晚期分别给予 100、200 U HBIG 及未注射 HBIG 处理，三组婴儿出生后均接受主被动联合免疫，7～12 月随访时三组婴儿间的HBsAg 阳性率比较无统计学差异。目前临床上不推荐孕期注射HBIG 及乙肝疫苗。

2.2 感染状态HBV DNA 及乙型肝炎病毒e 抗原（Hepatitis B Virus e Antigen，HBeAg）阳性意味着体内病毒复制活跃，且传染性较强，故有学者认为这部分母亲的后代感染HBV 的概率高。汪雪玲等［10］研究认为母亲血清中HBV DNA 高水平是联合免疫阻断失败的独立影响因素 （P=0.01）。这与Guo［11］的研究结果一致。国内外研究［12，13］认为孕妇血清HBeAg（+）是宫内感染独立预测因子，HBeAg阳性是否是联合免疫失败的危险因素还需进一步研究。随着检验技术的提高，乙肝血清标志物的定量检测在临床中应用的增多，但其可否用来预测乙肝 MTCT 风险的研究较少。Wen 等［14］研究认为产妇HBsAg 水平可预测婴幼儿发生垂直感染的风险，并提出当 HBsAg 定量达 4～4.5 log10U/ml 建议使用抗病毒药物预防新生儿感染HBV。但该研究中并非所有的新生儿接受主被动联合免疫，所以HBsAg 定量与联合免疫阻断失败是否有关需进一步研究。

2.3 孕期抗病毒治疗目前研究数据表明，妊娠期应用核苷酸类药物可使乙肝妊娠妇女在分娩前的HBV DNA 载量明显下降，有效降低乙肝母婴垂直传播率。Cai 等［15］研究表明抗病毒治疗组婴儿 7 月龄随访HBsAg 阳性率较对照组低，即抗病毒可有效降低联合免疫失败率。目前认为替诺福韦与替比夫定均可安全、有效降低乙肝病毒母婴传播率，但替诺福韦不易产生耐药性。故临床上推荐乙肝妇女妊娠期间定期监测HBV DNA 水平。国内外指南建议［2，16］，对于妊娠中晚期 HBV DNA＞2×105～6U/ml 的妊娠妇女，在权衡用药的利弊并与患者及家属充分沟通后，可在妊娠第24～28 周开始给予抗病毒治疗。但也有学者［17］认为在妊娠早期（妊娠 12 周）和中期（妊娠20～28 周）抗病毒治疗也可有效降低乙肝母婴传播率。但孕早期和中期用药较孕晚期用药优势还需要进一步研究。

2.4 分娩方式目前多数研究及指南认为新生儿经联合免疫后分娩方式不是乙肝MTCT 的影响因素。但也有学者［18］应用 Mate 分析综合 13 篇研究文献结果显示，在我国剖宫产能降低乙肝MTCT，定量评价顺产对HBV 母婴传播的影响是剖宫产的1.69倍（P＜0.05）。最近有文章［19］提出，当母亲血清中HBeAg（+）或 HBV DNA＞2.0×1010U/ml 时经剖宫产可降低乙型肝炎母婴垂直传播率，但该文章数据表明剖宫产只能降低婴儿生后24 h 内HBsAg、HBV DNA 阳性率，对联合免疫效果没有明显影响。是否根据HBV DNA 水平选择剖宫产还需进一步研究。目前对于会阴侧切及产钳助产是否会增加乙肝MTCT 风险方面的文章报道较少。

2.5 母乳喂养近年来研究认为［20］完成联合免疫后的新生儿，母乳喂养不是乙肝MTCT 的影响因素。母乳除了给婴儿供给营养物质，还可以提供大量免疫因子对婴儿产生免疫保护。故对于乙肝孕妇所生婴幼儿经规律注射HBIG 及接种疫苗后，临床医师应鼓励母乳喂养，并普及乙肝产妇母乳喂养的安全性。需要注意的是，张淑萍等［21］研究发现HBV携带产妇的唾液的传染性比乳汁的强，并且传染性与血清中HBV DNA 水平成正比。故对于HBV 感染产妇特别是乙肝病毒载量较高者应尽量避免亲吻、口对口喂食等亲密活动。

2.6 首次接种乙肝疫苗及 HBIG 时间各指南［2，16］建议尽早给HBsAg（+）妊娠妇女的新生儿肌肉注射HBIG 及注射乙肝疫苗，降低联合免疫失败率。Wang等［22］的大样本研究发现大三阳妊娠妇女所生婴儿发生联合免疫失败与首次接种疫苗剂量不足有关，但初始注射HBIG 及乙肝疫苗超过2 h 达临界显著性（P=0.05）。故首次接种及注射不及时是否会影响乙肝母婴阻断效果还需进一步研究。对于HBsAg 及HBeAg 双阳性妇女所娩婴儿是否可通过增加接种疫苗剂量提升阻断效果还需要多中心、大样本的随机对照实验研究来进一步证实。王翠兰［23］的研究表明，新生儿首次接种乙肝疫苗及时率为93.34%，转儿科治疗、早产、难产、低出生体重儿等导致新生儿未及时接种疫苗。所以产科工作人员应该严格把握乙肝疫苗接种禁忌证，待患儿病情平稳后或体重达标后尽早接种乙肝疫苗。后续的乙肝疫苗接种也非常关键，实际操作中会出现接种者后续使用的疫苗的种类和生产企业不一致的情况。故研究者［24］为了解这种情况是否会影响免疫效果，发现我国目前使用重组酵母乙肝疫苗和重组中国仓鼠卵巢细胞乙肝疫苗序贯接种不会降低免疫效果且安全。

2.7 宫内感染宫内感染被认为是免疫预防失败的重要原因［11］。但尚无指南明确宫内感染的诊断标准，很多学者［25，26］研究将脐静脉血或新生儿外周血乙肝血清标志物和HBV DNA 含量用来诊断宫内感染。但国内有研究发现［27］新生儿出生时的HBsAg、HBeAg 及HBV DNA 阳性率比6 月龄的高，以出生时的血清乙肝标志物作为诊断宫内感染的标准将增加其假阳性率，故该研究认为将新生儿出生时HBsAg 阳性并且持续至6 月龄仍阳性作为宫内感染的诊断标准。但 Chen 等［28］的研究数据显示，1 月龄时乙肝表面抗体（-）的新生儿在12 个月后都被确诊HBV 感染，故认为对于出生时HBV DNA 和HBsAg（+）的新生儿，1 个月龄时乙肝表面抗体（-）可认为是HBV 感染早期敏感诊断指标。

此外，有学者［29］研究发现即使采取联合免疫措施，羊膜穿刺术仍会增加乙肝高病毒水平孕妇的新生儿接触母血中HBV 的风险，故有羊水穿刺指征的乙肝妊娠妇女需要了解病毒载量水平，详细告知子代的HBV 感染危险。

综上所述，随着乙肝相关知识的宣传及联合免疫的免费推广，乙肝母婴传播率已明显下降，但联合免疫失败是目前实现乙肝母婴“零”传播的关键。建议乙肝育龄期妇女应在备孕前将HBV DNA 降至阴性后再受孕，并定期监测HBV DNA 定量，及时进行抗病毒治疗，完成新生儿联合免疫阻断措施，产后建议母乳喂养。还有一些问题有待解决：宫内感染的诊断标准，抗病毒药物对新生儿有无远期影响，HBsAg 阳性孕妇所娩新生儿采取联合免疫后孕早期抗病毒治疗的优势，HBsAg 及HBeAg 双阳性妇女所娩婴儿是否需要增加接种疫苗剂量，是否根据HBV DNA 定量行择期剖宫产，对于目前孕龄期妇女仅进行乙肝五项的筛查是否会漏掉隐匿性HBV 感染的孕妇，还需要进一步研究。