耐多药结核病治疗的研究进展

朱 鲜，马元康，于国伟

（1.西北民族大学医学部，甘肃 兰州 730030；2.西北民族大学西部环境健康研究所，甘肃 兰州 730030）

耐多药结核病(MDR)是由至少对异烟肼和利福平具有耐药性的结核分枝杆菌引起的结核病，是一个日益严重的全球公共卫生挑战，2010 年估计有65 万例。世界卫生组织估计，全球3.4%的新结核病病例和20%的再治疗病例是耐多药结核病[1]。耐多药结核病一般需要用昂贵的二线药物治疗，除此之外，近来也研究了一些新的方案用于治疗耐多药结核病。与药物敏感结核病相比，耐多药结核病更难以治疗。

1 氟喹诺酮类药物(FQs)

氟喹诺酮类（FQs）是第三、四代喹诺酮类抗菌药物，有明显的抗分枝杆菌活性，且与其他抗结核药物之间没有交叉耐药，已作为抗结核新药在临床应用，氟喹诺酮类药物可以抑制分枝杆菌的DNA 旋转酶，从而达到抗菌的作用[2]。在体外，氟喹诺酮类药物通常表现出浓度依赖性的抑制或杀灭作用[3,4]。因此，应使用大的间歇剂量使血清峰值浓度(Cmax)和曲线下面积(AUC)相对于最小抑制浓度(MIC)最大化。目前明确有抗结核作用的氟喹诺酮类药物主要有左氧氟沙星(LFX)、加替沙星（GAT）、莫西沙星(MXF)等。耐多药结核病管理指南建议，所有耐多药结核病患者都接受晚期FQs 治疗，包括左氧氟沙星、莫西沙星和加替沙星[7]。

1.1 左氧氟沙星

左氧氟沙星越来越多地用于治疗耐多药结核病。它是氧氟沙星的一种L 型光学异构体，对细胞内外结核分枝杆菌所产生的杀菌活性可以达到氧氟沙星的2 倍以上[5]，其杀菌机制是抑制结核杆菌旋转酶的活性，然后使结核菌DNA 的复制过程严重受阻，导致DNA 发生降解，使细菌在短时间内死亡。

左氧氟沙星是杀菌的，药物的峰值浓度必须达到高水平，以确保最佳的杀菌活性。它通常被认为是耐受性较好的氟喹诺酮类药物之一，据估计，与使用该药物相关的不良反应发生率为6%。胃肠道不耐受(如恶心、腹泻)是最常见的副作用，发生率高达5.1%。不良事件包括影响中枢神经系统、皮肤和肌肉骨骼系统，以及肝酶升高。当停止治疗后，出现的不良反应被解决，因此进一步支持了这一观点，即这些不良事件是由左氧氟沙星引起的。所以考虑到可能发生的不良事件的高发生率，医生在开左氧氟沙星处方时需要极度谨慎。

1.2 莫西沙星

莫西沙星作为第四代的氟喹诺酮类药物，它在MDR-TB 治疗中的应用价值引起了临床上的关注[6]。莫西沙星是一种已知可延长QTc 的药物，常作为异烟肼或乙胺丁醇的替代品用于单抗结核患者或耐受或禁忌症患者(或两者都有)。然而，莫西沙星在缩短疗程中并没有表现出效力。同时利福平还可降低莫西沙星在血液中的浓度。在许多实验和动物研究中，MXF 的最低抑菌浓度低于LFX，杀菌活性优于LFX。此外，MXF 更有效地阻止了耐药突变体的选择，并表现出与异烟肼相当的体外活性和早期杀菌活性。

莫西沙星对厌氧菌、革兰阳性菌、革兰阴性菌均具有明显的抗菌作用，属于目前临床上常用的甲氨基 氟喹诺酮类抗生素，能够发挥强大的杀菌和抗酸作用，通过口服方式，可减少用药剂量，提高用药安全性和痰菌转阴率，效果显著[7,8]。

1.3 加替沙星

加替沙星是孟加拉国方案的组成部分，它的缩短治疗非常有效，在孟加拉国、喀麦隆和尼日尔的耐多药结核病患者中有84%的患者治疗取得成功。但之后由于加替沙星对老年患者血糖异常的风险，它已不再列入世卫组织基本药物清单，在较短的药物方案中已被莫西沙星取代。

2 硝基咪唑类药物

硝基咪唑类药物具有良好的抗结核杆菌活性，与传统抗结核药物相比，硝基咪唑类化合物具有全新的抗菌机制及结构。具有全新作用机制的硝基咪唑化合物德拉马尼(抑制叶酸的生物合成途径)和Pretomanid(抑制细胞壁的合成和细胞呼吸)具有良好的抗药敏型和耐药型潜伏态和活动性MTB 活性。目前，德拉马尼已被批准用于MDR-TB 患者的治疗，而Pretomanid 作为不耐受MDR-TB、无应答MDR-TB 和XDR-TB 患者治疗方案的组成部分已获得美国食品和药品管理局(FDA)的优先评审[9]。

2.1 Pretomanid

结核病联盟开发的一种硝基咪唑类化合物Pretomanid 正被视为药物敏感型和耐多药结核病泛结核治疗方案的潜在组成部分。该药物正在对药物敏感和耐药结核病的几项试验进行评估。pretomanid、贝达喹啉和吡嗪酰胺联合治疗比标准四联治疗具有更强的抗菌活性[10]，清除率也比标准四倍治疗的对照组快三倍。与贝达奎林、普托马尼、吡嗪酰胺以及莫西沙星一起使用的方案可以减轻药片负担，并可能足够有效地将总治疗时间缩短至3 个月。与贝达喹啉和利奈唑胺组成的药物方案称为BPaL方案，该方案在关键Nix-TB 临床试验中进行了研究。

2.2 迪拉马尼

迪拉马尼是一种特殊的抗结核药物，具有良好的安全性，是一种与其他抗结核药物一起用于活性耐多药结核病，并有助于减少耐药性的发展。其作用机制是阻止叶酸的生成，从而破坏细菌细胞壁的稳定性。迪拉马尼与药物的相互作用很少，可能对合并感染艾滋病毒的患者有用，这些患者比单独感染结核病的患者对治疗反应不良的风险更高。报道表明[11，12]，迪拉马尼和贝达喹啉联合治疗可能是耐受的。

3 贝达喹啉

贝达喹啉是一种抑制ATP 合酶的二基喹啉，世卫组织对贝达喹啉的潜在毒性作用持谨慎态度，其原因是在C208 2b 期试验的贝达喹啉组中观察到10 例意外晚期死亡。贝达喹啉可加快杀菌清除速度，活性高于一线药物利福平(RIF)、异烟肼(INH)和吡嗪酰胺(PZA)[13]的联合用药。利福霉素和贝达喹啉合用，会导致贝达喹啉在血液中的浓度降低。因此，这两种药物的联合使用在治疗药物敏感结核病方面受到限制。

4 抗药结核病的新疗法

4.1 无注射治疗方案

耐多药结核病的新治疗方案侧重于评估无注射治疗方案，以减少实质性毒性作用(耳毒性和肾毒性)，简化注射药物的管理，并改善患者的依从性。

4.2 缩短时间的治疗方案

孟加拉国的标准治疗方案(在4 个月的强化期补充大剂量加替沙星、氯法齐明、乙胺丁醇和吡嗪酰胺，卡那霉素和双剂量异烟肼)治愈了206 例患者中的181 例，无复发[14]。一项进一步的研究在515 人中435(84%)报告了有益的细菌学结果[15]。世卫组织随后在2016 年建议，针对氨基糖苷类和氟喹诺酮类过敏的耐多药肺结核或利福平耐药肺结核患者采用更短、标准化的12 个月的治疗方案。孟加拉国方案和世卫组织较短方案之间的唯一区别是用加替沙星替代莫西沙星。

4.3 宿主导向疗法

有效的宿主免疫可以防止结核杆菌在大多数个体中引起疾病。宿主防御能力减弱导致对疾病的敏感性增加和治疗效果差，结核杆菌和艾滋病毒合并感染就是例证。增强有益的免疫反应可以作为结核病药物治疗方案的有效辅助治疗。宿主导向治疗(HDT)方法目前是MDR 结核病的辅助治疗选择、缩短治疗时间、通过调节异常M 结核诱导的免疫反应限制免疫病理以及改善治疗结果的重点[16]。HDT 作为结核病治疗的辅助疗法主要有三种：增强宿主免疫，调节炎症以减少肺组织破坏、杀灭或遏制M 型结核病。

5 结语

近年来，全球MDR-TB 的流行呈增多趋势，MDR-TB 的治疗已成为结核病控制工作中亟待解决的难题。虽然我们在治疗耐多药结核病工作方面已经取得了一定的成绩，但是，要应对耐多药结核病的挑战，我们还需不断努力。目前治疗耐多药结核病常选用5～6 种，甚至7～8 种抗结核药物联合应用，因抗结核药物使用较多，导致治疗费用增高、副作用增多，并且其治疗疗程较长。而对于新的治疗方案还没有普及，如果要普及，还需进行多期临床试验。鉴于耐多药结核病的危险性，对于研究更有效、更安全的治疗耐多药结核病方案十分必要。