重庆地区1 088例幽门螺杆菌感染患者根治疗效回顾性研究

肖颂驰， 刘 雯， 张秉强

重庆医科大学附属第一医院消化内科，重庆 400010

幽门螺杆菌(Helicobacter pylori，H.pylori)感染同慢性胃炎、消化性溃疡、胃癌、胃MALT淋巴瘤、缺铁性贫血以及特发性血小板减少性紫癜等疾病密切相关[1-3]。目前H.pylori的根治主要通过口服克拉霉素、硝基咪唑类抗生素及阿莫西林等抗生素联合质子泵抑制剂(proton pump inhibitor，PPI)及铋剂[1，4]。然而，H.pylori根治率正随着其对抗生素耐药率日渐增加而逐渐降低[5]。Han等[6]于重庆开展的多中心研究显示，2015年当地农村人口对甲硝唑、克拉霉素、左氧氟沙星及阿莫西林耐药率分别为99.53%、20.09%、23.36%、0，城市人口分别为82.88%、19.82%、24.32%、0。朱阳杰等[7]的研究显示，2015年至2017年重庆地区H.pylori菌株对甲硝唑耐药率由88.97%增长为96.88%，克拉霉素由22.41%增长为25.87%，左氧氟沙星由21.72%增长为36.83%。由此可见，重庆地区的H.pylori耐药率处于高位水平且在快速上升，但关于该地区H.pylori根治方案疗效方面的研究不多。本研究旨在评估及对比在高耐药率背景下几种抗H.pylori方案的根治率，以协助指导未来抗H.pylori方案的选择，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料回顾性分析2019年1月至2019年9月于重庆医科大学附属第一医院行抗H.pylori治疗患者的性别、年龄、用药史、基础疾病、抗H.pylori治疗方案及13C尿素呼气试验复查结果。将患者按所采用抗H.pylori治疗方案不同分为CT-quad组、AO-trip组、AO-quad组及AL-quad组共4组(具体分组方法见后文治疗方案所示)。本研究遵循《赫尔辛基宣言》和中国有关临床试验研究规范、法规进行，并经重庆医科大学附属第一医院伦理委员会批准(审批号：2020139)。

1.2 纳入标准纳入标准包括：(1)患者年龄>18岁，为重庆市常住人口；(2)13C尿素呼气试验阳性并接受抗H.pylori治疗。

1.3 排除标准排除标准包括：(1)病历资料不全；(2)治疗结束后未满28 d即返院复查；(3)治疗结束半年内未返院复查；(4)初治患者在开始根治前4个月有抗生素使用史；(5)在复查前28 d内有PPI或铋剂使用史；(6)在复查前28 d内有抗生素使用史。

1.4 方法

1.4.1 治疗方案：对初治患者，治疗方案包括总疗程14 d的：(1)CT-quad组：克拉霉素(丽珠医药集团股份有限公司，国药准字H10960227)500 mg bid+替硝唑(丽珠医药集团股份有限公司，国药准字H10950320)500 mg bid+枸橼酸铋钾(丽珠医药集团股份有限公司，国药准字H10900084)220 mg bid+雷贝拉唑(成都迪康药业有限公司，国药准字H20040715)20 mg bid；(2)AO-quad组：阿莫西林(昆明贝克诺顿制药有限公司，国药准字H53021880)1 000 mg bid+奥硝唑[华东医药(西安)博华制药有限公司，国药准字H20010514)]500 mg bid+枸橼酸铋钾220 mg bid+雷贝拉唑20 mg bid；(3)AO-trip组：阿莫西林1 000 mg bid+奥硝唑500 mg bid+雷贝拉唑20 mg bid。对初治失败的患者于我院复治的患者，根治方案为总疗程14 d的AL-quad组：阿莫西林1 000 mg bid+左氧氟沙星[第一三共制药(北京)有限公司，国药准字H20040091]500 mg qd+枸橼酸铋钾220 mg bid+雷贝拉唑20 mg bid。其中雷贝拉唑与枸橼酸铋钾嘱患者早晚餐前半小时服用，克拉霉素、奥硝唑、替硝唑、阿莫西林及左氧氟沙星均嘱患者早晚餐后服用。

1.4.213C尿素呼气试验检测方法：行13C尿素呼气试验前嘱患者空腹2 h以上。按如下步骤进行操作：(1)嘱受检者平静呼吸后，憋气15 s以上，并吹出大部分气体，再将剩余的气体缓缓吹入底气袋内。(2)受检者用80～100 ml凉饮用水送服1粒13C尿素胶囊(深圳市中核海得威生物科技有限公司，国药准字H20110130)后，静坐30 min；(3)30 min后用收集底气样本一致的方法收集服药后样气袋。13C尿素呼气试验试剂袋及检测仪(HCBT-01型)均由深圳市中核海得威生物科技有限公司提供。通过13C尿素呼气试验检测仪计算出超过基准δ值(delta over baseline，DOB)。DOB值≥2.4‰为阳性，视作存在现症H.pylori感染，<2.4‰为阴性，视作无H.pylori感染。

1.4.3 观察指标：本研究主要观察指标为各组根治率。我国第五次全国幽门螺杆菌治疗处理共识[4]推荐将13C尿素呼气试验作为推荐的H.pylori感染检测及评估根治疗效的方法。患者根治治疗疗程结束至少28 d但不晚于半年，于重庆医科大学附属第一医院复查13C尿素呼气试验，复查结果阴性判断为H.pylori根治成功，复查结果阳性判断为H.pylori根治失败。

本研究次要观察指标包括：(1)年龄、性别及基础疾病等因素对根治率的影响，将患者按<40岁、40～59岁及≥60岁分为三组比较。(2)成本-效果：成本/效果比(C/E)=H.pylori根治治疗1个疗程费用/H.pylori根治率，即单位效果所花费的成本；比较各组治疗成本/效果，计算ΔC/ΔE=(C1-C2)/(E1-E2)，ΔC/ΔE越低，说明单位增量效果所需增加的成本越小，该方案实际意义越大[8]。

1.5 统计学方法采用SPSS 23.0软件进行统计分析。计量资料以中位数及四分位数(IQRs)表示，组间比较采用t检验、方差分析(ANOVA)、Wilcoxon秩和检验或Kruskal-Wallis检验。计数资料以例数/%表示，组间比较选用χ2检验或Fisher精确检验。采用Lowess平滑曲线探究各组患者年龄和根治率的关系。将存在临床意义或单因素Logistics回归中P<0.2的变量带入多元Logistics回归分析，包括性别、年龄及合并疾病以寻找相关干扰因素，并比较各方案之间根治率差异。双侧P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基本资料及根治率共3 210例患者符合纳入条件，最终筛选出1 088例患者纳入研究。2 122例(66.1%)被排除患者，其中1 606例(50.0%)患者未返院随访，亦有313例(9.8%)患者未满足复查条件即返院复查(见图1)。患者基本信息如表1所示。男467例(42.9%)，女621例(57.1%)，年龄为48(36，57)岁(范围18～88岁)。4组间性别、年龄及基础疾病差异无统计学意义(P>0.05)。总体根治率为64.3%(95%CI：61.3%～66.9%)，其中CT-quad组为54.5%(95%CI：50.4%～58.6%)，AO-quad组为78.5%(95%CI：73.9%～83.1%)，AL-quad组为80.6%(95%CI：70.9%～90.3%)，AO-trip组为65.7%(95%CI：57.9%～73.6%)。

图1 研究流程图Fig 1 Flowchart in this study

表1 患者基本资料Tab 1 Patient demographics

2.2 根治失败危险因素图2以Lowess平滑曲线形式展示了各组患者年龄与根治率的关系，可见四组患者根治率随年龄增加总体呈下降趋势。单因素Logistic回归分析显示，CT-quad组患者患心脑血管疾病会增加根治失败风险，各组患者年龄增长均增加根治失败风险，但仅AO-quad组差异有统计学意义(见表2～3)。多因素Logistics回归分析则显示，仅AO-quad组患者年龄增长会增加根治失败风险，其中年龄≥60岁的患者较年龄<40岁的患者差异有统计学意义(OR=2.762，95%CI：1.214～6.282，P=0.015)，而年龄为40～59岁患者根治失败风险较<40岁患者低，但差异无统计学意义(OR=1.846，95%CI：0.865～3.937，P=0.113)，而其他因素如性别、基础疾病等对根治率影响差异无统计学意义(P>0.05)。

图2 各组患者年龄与根治率的关系Fig 2 Relationship between age and eradication rate in each group

表2 CT-quad组及AO-quad组根治失败因素Tab 2 Risk factors of eradication failure for CT-quad group and AO-quad group

表3 AL-quad组及AO-trip组根治失败因素Tab 3 Risk factors of eradication failure for AL-quad group and AO-trip group

2.3 各组根治率比较矫正年龄因素后各组根治率对比如图3及表4所示。AO-quad组根治率高于CT-quad组(78.5%vs54.5%，OR=3.226，95%CI：2.337～4.453，P<0.001)，高于AO-trip组(78.5%vs65.7%，OR=1.972，95%CI：1.266～3.07，P=0.003)，差异有统计学意义，其根治率略低于AL-quad组，但差异无统计学意义(78.5%vs80.6%，P=0.743)。AL-quad组根治率高于CT-quad组(80.6%vs54.5%，OR=3.623，95%CI：1.927～6.809，P<0.001)，高于AO-trip组(80.6%vs65.7%，OR=2.214，95%CI：1.099～4.461，P=0.026)。AO-trip组根治率高于CT-quad组(65.7%vs54.5%，OR=1.636，95%CI：1.113～2.405，P=0.012)。

图3 根治率比较Fig 3 Comparison of eradication rates

表4 根治率比较Tab 4 Comparison of eradication rates

2.4 治疗成本-效果比较如表5所示，以CT-quad组为对照，AO-quad组的C/E最低为4.57，其他组由低到高依次为AO-trip组(4.84)、AL-quad组(6.22)、CT-quad组(8.49)。AO-quad组较CT-quad组ΔC/ΔE为-4.33，较AO-trip组为3.2。AL-quad组较CT-quad组ΔC/ΔE为1.46，较AO-quad组为67.62，较AO-trip为12.28。

3 讨论

一个良好的根治方案需达到90%以上的根治率[3，9-10]。我院采用一种由克拉霉素+替硝唑+枸橼酸铋钾的组合包装用于部分H.pylori初治患者。然而结果显示，该组合包装联合PPI组成的CT-quad组取得的根治率仅54.5%(95%CI：50.4%～58.6%)，远低于90%的目标，且AO-quad组根治率明显高于CT-quad组(OR=3.226，95CI:2.337～4.453，P<0.001)。替硝唑、奥硝唑及甲硝唑同为硝基咪唑类抗生素，三者药效相似且存在交叉耐药[11]，研究证实，H.pylori对三者耐药率相似[12]。故AO-quad组和CT-quad组根治率差异主要因阿莫西林及克拉霉素耐药率差异所致。近年来于重庆地区开展的耐药率研究显示，当地H.pylori对阿莫西林耐药率极低，而克拉霉素为20%～22%，甲硝唑则高达90%以上[6-7]。Masstricht Ⅴ指南[1]推荐在克拉霉素耐药率低于15%的地区可以经验性使用克拉霉素为基础的根治方案，否则应行药敏检测。该研究中CT-quad较低的根治率证实了重庆地区H.pylori克拉霉素耐药率明显高于阿莫西林，且高于指南中指出的15%上限，体现了以阿莫西林为基础的根治方案较克拉霉素的优越性。从药物经济学角度看，与同为一线方案的AO-quad相比，CT-quad花费更高，且性价比更低。综上，我们认为在重庆地区不宜继续选用克拉霉素联合替硝唑的铋剂四联方案用于H.pylori根治治疗。

表5 治疗成本-效果比较Tab 5 Comparison of cost-effectiveness

本研究中AO-quad组根治率为78.5%，高于其对应的三联方案AO-trip组65.7%的根治率(OR=1.972，95%CI：1.266～3.07，P=0.003)。该研究结果证实了铋剂四联抗H.pylori方案较三联方案的优越性[13]。由于阿莫西林耐药率极低，阿莫西林联合硝基咪唑类抗生素三联方案根治失败主要因H.pylori对硝基咪唑类抗生素耐药所致[6，14-15]。有研究显示，阿莫西林联合硝基咪唑类抗生素的三联疗法对硝基咪唑类抗生素耐药株仅能取得55.6%～70.2%的根治率[16]。而本研究中AO-trip方案65.7%的根治率，也从侧面印证了近年来于重庆地区硝基咪唑类抗生素耐药率为90%以上[6-7]。从药物经济学角度分析，虽然AO-quad价格较AO-trip有所增高，但其性价比更高，即产生单位效果所需的成本较低(4.57vs4.84)。故我们认为在重庆地区不宜继续选用阿莫西林联合奥硝唑三联方案用于抗H.pylori治疗。

AO-quad组根治率较高，但仍未达到90%的较理想根治目标。虽不排除因回顾性研究中患者依从性较随机对照研究(randomized controlled trials，RCTs)低致根治率降低[17]，或本研究中随访率较低致根治率较实际情况偏差，但仍需探讨如何提高阿莫西林联合硝基咪唑类抗生素方案的根治率。一项采用总疗程14 d的阿莫西林1 000 mg bid联合甲硝唑400 mg qid的铋剂四联疗法的RCTs中甲硝唑耐药株取得了同敏感株相似的根治率(93.3%vs96.4%，P=0.802)[18]。该研究将甲硝唑剂量提高到1 600 mg/d，从而克服H.pylori对硝基咪唑类抗生素的耐药，而本研究中奥硝唑剂量仅为1 000 mg/d。故我们认为未来有必要开展增加奥硝唑剂量用于抗H.pylori治疗的临床研究，以探讨其安全性及有效性。

本研究中采用的阿莫西林联合左氧氟沙星的铋剂四联方案AL-quad组作为补救治疗方案取得了80.6%(95%CI：70.9%～90.3%)的根治率，同AO-quad组根治率相比，差异无统计学意义(P=0.743)。因易出现继发性耐药，目前指南推荐将含左氧氟沙星的根治方案用于补救治疗[1，9，15]。一项采用14 d疗程的左氧氟沙星联合阿莫西林四联疗法显示，对左氧氟沙星敏感患者根治率可达97.5%(95%CI：87.1%～99.6%)，而对耐药患者仅70.6%(95%CI：46.9%～86.7%)，推论出AL-quad对特定人群的预期根治率可由公式表达为：0.98×(1-p)+0.71×p(p为人群左氧氟沙星耐药率)[19]。结合朱阳杰等[7]得出的2017年重庆地区H.pylori对左氧氟沙星耐药率为36.83%，可推算AL-quad组预期根治率约为88.1%，高于本研究中实际取得的80.6%的根治率，提示重庆地区左氧氟沙星耐药率处于高位水平，且较2017年的36.8%可能已有所上升。从药物经济学角度分析，虽然阿莫西林联合左氧氟沙星的铋剂四联方案较阿莫西林联合奥硝唑的铋剂四联方案H.pylori根治率无差异，但治疗所需费用更高。故在左氧氟沙星耐药率不断上升的背景下，重庆地区应遵当前指南所推荐[1，4]，仅将阿莫西林联合左氧氟沙星的铋剂四联方案作为补救根治方案。

H.pylori对甲硝唑、克拉霉素等抗生素耐药率随患者年龄增长而增高[20]。老年人服药依从性随着认知功能下降、伴随基础疾病增多及服药频率较多也会出现降低[21]。抗生素耐药率增高和服药依从性降低均会导致根治率下降。合并糖尿病、高血压、心脑血管疾病及慢性阻塞性肺病的患者常需服用多种药物，易出现药物间相互作用。故我们怀疑年龄及基础疾病可能会作为根治失败危险因素存在。本研究Logsitics回归中糖尿病、高血压、心脑血管疾病及慢性阻塞性肺病等因素并未降低根治率，仅AO-quad组中≥60岁的患者较<40岁的患者失败风险更高，但Lowess平滑曲线则显示四组患者根治率随年龄增加总体呈下降趋势。我们认为，对AL-quad组和AO-trip组而言，可能因样本量较少所致差异无统计学意义。而CT-quad组患者所采用的是将克拉霉素、替硝唑及枸橼酸铋钾组合包装的药物。有研究认为，组合包装能提高年长者服用依从性进而提高老年患者根治率[17，22]。故CT-quad组患者根治率同年龄关系不明显可能提示组合包装在根治H.pylori方面的优势。综上，我们认为年龄可能是抗H.pylori治疗失败危险因素，在选择治疗方案时需考虑抗生素根治率随年龄增长而增加这一因素，适当选用不易产生继发耐药的抗生素方案用于年长者，同时对年长者需更加重视医患教育，且尽量选择服药频次及剂量较为简单的方案，以提高服药依从性。

真实世界研究相较RCTs涵盖了更多不同背景的患者人群，从而增加了结果的可变性，相比RCTs能更可靠得再现医疗系统的复杂性[23]。但该研究亦有一定局限性。首先，这是一项单中心回顾性研究，在纳入患者方面可能存在人群偏倚。其次，我们未能充分评估患者治疗期间的不良反应及服药依从性。不良反应的发生可能导致患者依从性降低从而降低根治率，造成结果偏差。其次，该研究患者失访率较高。在H.pylori根治的RCTs中依从性常不低于90%[24-25]，然而本研究中患者是否随访及何时随访未受研究者干预，最终有59.7%患者(包括未返院50%和未满足条件即返院9.7%)未遵医嘱复查。治疗后遵医嘱返院复查对指导患者下一步诊疗方案制定至关重要，未满期限复查或复查前有抗生素及PPI使用史可能会造成13C呼气试验假阴性[26]。最后，由于成本过高且须通过有创方式取样，本院并未常规进行H.pylori培养加药敏试验，故仅能以现已发表的关于H.pylori耐药数据加以推论。

在纳入的四种方案中，重庆地区抗H.pylori首选铋剂四联阿莫西林加奥硝唑方案，其根治率同铋剂四联阿莫西林加左氧氟沙星方案疗效相似但具有成本-效果优势，而克拉霉素联合替硝唑的根治方案不宜被选用。值得注意的是，纳入的四种方案根治率均未达指南推荐高于90%的满意水平。此外，年龄可能是根治失败的危险因素。