替格瑞洛延长双抗治疗对ACS 患者PCI 术后出血风险-临床获益影响

陈水静，李建文，王 倩，李晓波，张 娅

（湖南师范大学附属湘东医院 心血管内科，醴陵 412200）

急性冠脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）是临床常见的心血管疾病，包括不稳定型心绞痛，急性ST段抬高型心肌梗死，急性非ST 段抬高型心肌梗死，病理基础是冠状动脉粥样硬化斑块的形成与破裂［1］。经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous transluminal coronary intervention，PCI）具有创伤小、术后恢复快、并发症少等优势，是临床治疗ACS 的主要方法［2］。然而，PCI 术后的双联抗血小板治疗（dual antiplatelet therapy，DAPT）一直是临床一大难题，疗程在12 个月以内的常规双抗疗法（阿司匹林+替格瑞洛）由于能有效减少血栓形成，同时控制出血风险，为目前ACS 患者PCI 术后的主要双联抗血小板疗法［3］。然而，即使1 年后停药依然会导致各种心血管事件的发生。近年来，有研究表明，在常规双抗疗程基础上延长治疗时程有助于降低行PCI 的ACS 术后患者的心血管事件，替格瑞洛剂量通常以传统的90mg 为主［4］。PEGASUS-TIMI 54 研究结果显示，将替格瑞洛的DAPT 时间延长至36 个月，能有效减少主要终点事件（心血管死亡、心梗、卒中）的发生率且不增加致命性出血率。90 mg 和60 mg 替格瑞洛在降低缺血事件方面的作用相似，但是60 mg 替格瑞洛引起的出血事件明显减少，所以60 mg 替格瑞洛用于心梗后患者的二级预防更具优势［5］。而替格瑞洛60mg 延长双抗治疗对ACS 患者PCI 术后的临床有效性和安全性却鲜有报道。基于此，本研究采用了替格瑞洛60mg 延长双抗疗法对行PCI 的ACS 术后患者进行治疗，来探讨其临床效果与风险，旨为ACS 患者PCI 术后的双联抗血小板治疗提供一种新的理论支持。

1 资料与方法

1.1 一般资料 将2017 年10 月～2018 年9 月在湖南师范大学附属湘东医院已行PCI 植入药物洗脱支架，且均经服用替格瑞洛90 mg 每日两次＋阿司匹林100mg每日一次常规DAPT 满一年的ACS 患者204 例作为研究对象。纳入标准：年龄＜75 岁；均符合美国心脏协会（American heart association，AHA）制定的ACS 诊断标准［6］；均为成功行PCI 术后患者；术后服用标准剂量替格瑞洛（astrazeneca），90mg/次，2 次/d，联合服用阿司匹林，100mg/次，1 次/d，服用12 个月；PRECISE-DAPT评分分值＜25 分，DAPT 评分≥2 分［7］。 排除标准：对替格瑞洛或本品任何辅料成分过敏者；活动性病理性出血（如消化性溃疡或颅内出血）的患者；有颅内出血病史者；中-重度肝脏损害患者；因联合用药可导致替格瑞洛的暴露量大幅度增加，禁止替格瑞洛片与强效CYP3A4 抑制剂（如：酮康唑、克拉霉素等）联合用药；服用华法林、达比加群酯等抗凝药物；服用中医活血药物；伴严重感染、免疫系统疾病、肿瘤或血液系统疾病；贫血（血红蛋白＜100 g/L）；肝肾功能异常；血小板计数＜100 ×109/L 或 ＞450 ×109/L。采用随机数表法将其分为研究组和对照组，每组102 例。研究组男性52 例，女性50 例；年龄42～73 岁，平均（58.40±12.73）岁；病程2～10 年，平均（3.19±2.12）年；心功能分级［8］：Ⅰ级48 例，Ⅱ级54 例；体重平均（65.12±10.26）kg；有吸烟史（以吸烟1 支／d、持续时间≥1 年，或长期吸烟而戒烟时间＜6 个月视为有吸烟史）者57 例。对照组男性54 例，女性48 例；年龄43～74 岁，平均（58.58±12.76）岁；病程3～11 年，平均（3.56±2.38）年；心功能分级：Ⅰ级49 例，Ⅱ级53 例；体重平均（65.24±10.32）kg；有吸烟史者50 例。两组一般资料均无明显差异（P＞0.05）。本研究经本院医学伦理委员会会议表决通过，且经患者及其家属了解并同意。

1.2 治疗方法

1.2.1 研究组 服用替格瑞洛（AstraZeneca AB，90mg/片，国药准字：J20130020）90mg/次，2 次/d，联合服用阿司匹林（拜耳医药保健有限公司，100mg/片，国药准字：J20171021）100mg/次，1 次/d 常规DAPT 满一年后继续给予替格瑞洛片（厂家：AstraZeneca AB，规格：60mg，国药准字：H20171037）口服，1 日2 次，1 次60mg，联合阿司匹林（拜耳医药保健有限公司，100mg/片，国药准字：J20171021）口服，1 日1 次，1 次100mg。疗程为12个月。

1.2.2 对照组 除将研究组治疗方案中的替格瑞洛60mg 替换为安慰剂外，其他均同研究组。

1.3 观察指标 对两组患者进行电话随访，随访时间为12 个月，前3 个月为每2 星期1 次，第4 到6 个月为每月1 次，第7 到12 个月为每2 个月一次。记录随访期间两组MACE 及不良反应的发生情况，MACE 包括心源性死亡（因心律失常、心肌梗死、心脏机械并发症、心力衰竭所致死亡）、非致死性心肌梗死、靶血管再次血运重建、支架内血栓形成、卒中（缺血性脑卒中）。不良反应包括出血、呼吸困难。其中出血分级评估采用TIMI出血分级标准［9］：①主要出血：颅内出血或临床可见出血（包括影像学诊断），伴血红蛋白浓度下降≥5g/dL；②小出血：临床可见出血（包括影像学诊断），伴血红蛋白浓度下降3～5g/dL；③轻微出血：临床可见出血（包括影像学诊断），血红蛋白浓度下降＜3g/dL。

1.4 统计学方法 用SPSS 20.0 软件进行统计分析，计量数据均以平均数±标准差方式表示，采用t 检验。计数数据组间比较采用卡方检验。以P＜0.05 视为差异具有统计学的意义。

2 结果

2.1 两组随访期间MACE 比较 随访期间研究组总MACE 发生率明显低于对照组（P＜0.05）。见表1。

2.2 两组随访期间不良反应比较 两组随访期间出血、呼吸困难、总不良反应发生率均较低，且均无明显差异（P＞0.05）。见表2。

表1 两组随访期间MACE比较［n（%）］

表2 两组随访期间出血事件比较［n（%）］

3 讨论

目前PCI 是ACS 最有效的治疗方法之一，但PCI植入的支架作为一种外源性异物，在解决了血管狭窄堵塞的同时也激活了机体凝血系统，造成血小板聚集于支架周围，形成血栓，导致支架再狭窄或血管再堵塞［10］。阿司匹林、替格瑞洛均具有抗血小板聚集的作用，在疗效上能发挥协同、互补作用。国内研究表明，阿司匹林+替格瑞洛90mg 的传统延长双抗疗法较12个月的常规疗程双抗疗法抗血小板聚集效果更为显著、持久，能降低PCI 术后猝死率［11-12］。现为探讨替格瑞洛60mg 延长双抗疗法较12 个月的常规双抗疗法是否能提高行PCI 的ACS 术后患者的临床获益同时平衡其出血风险，特做此研究。

早期研究表明，针对PCI 术后的双抗疗法须控制在6 个月以内，甚至3 个月以内，否则会增加患者术后出血率，降低远期生存率［13］。然而近年来，越来越多的临床研究表明，将双抗疗法疗程延长至1 年以上能显著降低MACE 风险，中途停药是PCI 术后晚期血栓形成的高危因素［14］。有研究表明，1～3 个月的双抗疗法血栓栓塞发生率明显高于3～6 个月的双抗疗法，6～12个月的双抗疗法血栓栓塞发生率明显高于12～24 个月的双抗疗法，分别为13.76%比6.18%，2.20%比0.13%［15］。本研究结果显示，治疗后研究组MACE 明显低于对照组，随访期间研究组总MACE 发生率明显低于对照组，提示替格瑞洛60mg 延长双抗疗法较常规双抗疗法更能降低行PCI 的ACS 术后患者心血管事件发生率，此研究结果与上述研究报道一致，其原因可能是因为行PCI 的ACS 术后患者由于体内放入的支架从长期来看对人体来说始终是异物，支架对血管内皮细胞的刺激因素始终存在，血小板聚集倾向长久不衰，血栓再形成的风险也时刻存在，替格瑞洛60mg 延长双抗疗法延长了治疗时程，从而更长久抑制血栓再形成。并且通过随机、双盲、多中心临床试验PEGSUS-TIMI 研究［16］发现根据药动力学和药效学提示替格瑞洛60mg bid 的血小板抑制作用仍强于氯吡格雷，低剂量的替格瑞洛仍有着较强的抗栓作用，从而降低了栓塞风险，减少了心血管事件的发生。

此外，本研究结果显示，两组随访期间出血、呼吸困难、总不良反应发生率均较低，且均无明显差异，提示相较于常规疗程的双抗疗法，替格瑞洛60mg 延长双抗疗法并不增加ACS 患者PCI 术后的出血风险与不良反应。国外研究表明，疗程在33 个月以内的阿司匹林+替格瑞洛90mg 的延长双抗疗法较12 个月的常规双抗疗法并不增加ACS 患者出血风险［17］，而本研究中替格瑞洛为60mg，剂量更低，在 Bonaca 等［18］和 Robert 等［19］的研究中60 mg 替格瑞洛相比标准剂量90 mg 的替格瑞洛，在导致药物使用中断的出血以及呼吸困难事件方面发生率更低，并且可以明显降低之前患有心肌梗死患者的心血管事件发生率。研究结果提示低剂量的替格瑞洛与标准剂量替格瑞洛同样可以发挥较好的抗栓作用，且在安全性方面更具优势。此外，替格瑞洛与血小板P2Y12 受体为可逆性结合，起效快、失效也快［20］，可能有利于减少出血风险以及出血的处理。

综上所述，相比常规疗程双抗治疗，替格瑞洛60mg 延长双抗治疗更能减少ACS 患者PCI 术后心血管事件的发生，同时不增加出血风险，在有效性与安全性之间达到了较良好的平衡。但由于本研究涉及样本量不是很大，研究结果有待更大规模的多中心临床对照试验去进一步证实，以使患者得到最大获益和最小风险。