116例药物性肝损伤的临床特征及相关因素分析

洪佳妮 傅瑞春 黄炳川

药物性肝损伤(drug-induced liver injury，DILI)指由各类处方或者非处方的化学药物、生物制剂、传统中药、天然药、保健品、膳食补充剂及其代谢产物甚至辅料等所诱发的肝损伤[1]。DILI占所有药物所致不良反应的10%～15%，可导致患者肝功能衰竭甚至死亡。本研究分析116例DILI患者的临床资料，探讨临床特征及相关因素，以期为临床防治DILI提供参考。

资料与方法

一、资料来源

从2015年至2019年泉州市中医院上报国家药品不良反应监测系统 “不良反应/事件名称”为“肝损伤、肝损害、肝炎、肝功能异常、肝功能衰竭、肝酶/转氨酶升高、肝酶/转氨酶异常、碱性磷酸酶升高”等涉及肝功能指标异常的264例ADR报告表中，筛选符合DILI诊断标准的病例。

二、诊断标准

所有病例均按照2015版《药物性肝损伤诊治指南》[1]推荐的DILI标准进行诊断，根据RUCAM(Roussel Uclaf Causality Assessment Method)量表进行评分，临床分型、严重程度分级均参照指南推荐的判断标准。排除不符合诊断标准的病例。共116例符合标准纳入研究。

三、研究方法

采用回顾性研究方法，对患者性别、年龄、基础疾病、饮酒史、致DILI可疑药物及关联性评价，DILI临床症状、临床分型、严重程度分级、临床转归等进行统计分析。

四、统计方法

使用SPSS 20.0软件进行统计学分析，计数资料以例数(百分数)表示，正态分布的计量资料用均数±标准差表示，多组比较采用Kruskal-WallisH检验，P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、患者一般情况

116例DILI患者中，男性54例(46.55%)，女性62例(53.45%)，男女比例为1∶1.15。患者最小年龄为7岁，最大年龄为87岁，年龄为(48.2±16.1)岁，主要集中在41～70岁(69例)。49例有基础肝病(7例曾有DILI史，其余多为脂肪肝、慢性乙型肝炎)，25例有胆囊疾病(多为胆囊结石)，31例有心血管疾病，其他主要是胃肠道疾病、肾脏疾病、高脂血症、糖尿病、恶性肿瘤等。17例有饮酒史，其中10例为长期饮酒，7例为机会性饮酒。

二、引起DILI的药物分布

引起肝损伤的化学药物共占78.15%，中药占比21.85%，其中中成药为16.51%、中药饮片类为5.34%(因方剂药物组成多，或部分病例为中药饮片类与西药联用，其具体药物组成不详，故以方剂计1例次)。引起DILI的主要药物构成依次是中成药、抗菌药物、抗消化性溃疡药、抗甲状腺药、抗肿瘤药等(见表1)。此外，116例患者中有61例使用了两种或两种以上药物(占52.59%)，主要是多种化学药物、多种中成药、化学药物与中成药、化学药物与中药的联合使用。

三、DILI涉及药品的给药途径

主要为口服给药172例次(83.50%)，其次为静脉滴注30例次(14.56%)，肌内注射3例次(1.46%)和腹腔灌注1例次(0.48%)。因部分病例怀疑药品不止1个，给药途径不同，故总例次数(计206例次)大于病例数。

四、RUCAM评分

40例(34.48%)评分>8分，为极可能相关；59例(50.86%)评分6～8分，为很可能相关；17例(14.66%)评分3～5分，为可能相关。

五、DILI临床症状

主要表现依次为乏力68例次(15.25%)、身目黄染58例次(13.00%)、食欲减退57例次(12.78%)、上腹不适46例次(10.31%)、口干44例次(9.86%)、尿黄38例次(8.52%)、恶心呕吐21例次(4.71%)等，少数患者出现肝掌、皮肤瘙痒、局部出血、腹水积液等，另有40例次(9.00%)患者无症状。因1例患者可能有多种临床症状，故总例次数(计446例次)大于病例数。

六、DILI临床分型

116例DILI中，肝细胞损伤型102例(87.93%)、胆汁淤积型11例(9.48%)、混合型3例(2.59%)，分型以肝细胞损伤型为主。不同临床分型DILI患者实验室指标比较见表2。

七、DILI严重程度分级

DILI临床分型与严重程度见表3。

八、ADR报告类型与临床转归

116例DILI患者ADR报告类型，新的严重17例(14.66%)，新的一般6例(5.17%)，严重75例(64.66%)，一般18例(15.52%)。

表1 DILI涉及药品种类及构成比

表2 不同临床分型DILI患者实验室指标比较(±s)

表3 DILI临床分型与严重程度分布[例(%)]

116例患者经停药和(或)保肝治疗，8例(6.90%)痊愈，100例(86.21%)好转，2例(1.72%)未好转，0例死亡，6例(5.17%)因转院治疗预后不详，总有效率达93.10%。

讨 论

本研究DILI患者女性略高于男性，患者年龄主要集中在41～70岁，与该年龄段人群一般患有多种慢性疾病、需长期联合用药，以及与中老年患者肝脏的药物代谢酶活性降低、器官的功能减退等因素有关。DILI患者的主要基础疾病是肝胆疾病和心血管疾病，既往有基础肝病患者占42.24%。基础肝病是发生DILI的因素之一，有基础肝病的患者，肝脏代谢和转换速率下降，清除能力降低，机体对药物肝毒性的易感性增加[2]。其他基础疾病对肝功能也有影响，如心血管疾病会影响血糖代谢，引发胰岛素抵抗，最终影响肝功能。此外，长期饮酒也是导致DILI的危险因素[3]。本研究提示，中老年、有基础疾病尤其是肝病和心血管疾病、长期饮酒患者为DILI发生的高危人群，此类患者用药期间应注意监测肝功能，对于有基础肝病的患者应尽量避免使用肝毒性药物。

目前已知全球有1100多种上市药物有潜在的肝毒性，国内外致肝损伤的药物品种差异明显，欧美国家以非甾体抗炎药最多，而国内则以中药、抗感染药(包括抗结核药)最多[4-6]。本研究中，引起DILI的药物依次是中成药、抗菌药物、抗消化性溃疡药、抗甲状腺药、抗肿瘤药物等。目前，许多人对中药仍存在“天然无毒副作用”的认识误区。中成药组方往往包括数味甚至数十味中药，化学成分复杂，此外中药原料质量参差不齐，中药材种植和炮制过程中的污染也是增加DILI发生风险的重要因素[1]。再者，部分中成药本身含有肝毒性药物，但因存在患者自行购买服用现象，说明书上关于不良反应和禁忌等项又多为尚不明确，警示内容少或无，患者易误以为安全而超量或长期服用，致使毒性成分蓄积引起肝损伤。抗菌药物以青霉素类和头孢类为多，可能与这两类药物在临床的应用较多有关，对肝的损伤主要由异质性反应引起。抗消化性溃疡药主要涉及质子泵抑制剂(PPI)和H2受抗拮抗剂。PPI主要通过肝脏细胞色素P450酶系统代谢，对肝脏有一定的毒性，也有观点认为与患者的个体特异质有关[7]。PPI上市后有致肝坏死、肝功能衰竭等严重肝毒性报道[8]。H2受抗拮抗剂为雷尼替丁和法莫替丁，两种药物主要经肝、肾代谢，致肝损伤有相关报道[9-11]。消化性溃疡患者购药自疗倾向性较强，且需长期用药，患者诊疗时应提醒定期复查肝功能。抗甲状腺药物包括甲巯咪唑和丙硫氧嘧啶。甲巯咪唑致肝损伤机制尚不明确，目前认为可能与机体的异质性反应有关，免疫介导的肝细胞损伤或变态反应可能起重要作用[12]。丙硫氧嘧啶所致肝损伤比甲巯咪唑更严重且常见，有潜在的危及生命的肝细胞毒性[13]。由于甲亢本身也可导致肝损伤，临床应用前应检查肝功能，用药期间还需定期监测，同时尽量避免联用其他肝损伤药物。抗肿瘤药物大部分具有肝毒性，其毒性反应主要表现为肝细胞功能障碍、静脉阻塞性肝病和肝纤维化[14]。抗肿瘤药多为联合用药，疗程较长，肿瘤患者免疫力低下，容易导致肝损伤。

口服给药为肝损伤药物的最主要给药途径，口服药物大多数经肝脏代谢，患者可自行长期服药。本研究联合用药导致的DILI占52.59%。多种药物同时使用会加重肝脏负担，或者协同诱发DILI，是导致DILI发病率增加的重要因素之一，另外药物代谢产物相互作用，降低肝脏的适应性与耐受性，可导致肝损伤[15]。临床用药应尽量避免联用肝损伤药物，以降低DILI的发生率。

本研究DILI临床症状多无特异性，可以从无症状的肝酶升高到急性肝炎甚至暴发性肝衰竭。临床分型以肝细胞损伤型最多，其次为胆汁淤积型，最后为混合型，与部分研究为混合型次之胆汁淤积型最少不同[16-17]。本研究中，患者的ALT、AST、ALP、GGT、TBil均有不同程度的升高，肝细胞损伤型患者ALT、AST水平升高显著，胆汁淤积型以ALP、GGT、TBil水平升高显著，混合型以ALT、ALP、GGT水平升高显著。各型之间的ALT、ALP、GGT平均水平比较差异有统计学意义。DILI严重程度分级以1级为主，在发现DILI时病情总体偏轻，病情重者一般为长期服药、不规律监测肝功能，或出现不适症状未能及时识别及时停药就诊。停药是治疗DILI的关键，预后与DILI分型关系不大，与其严重程度和患者机体状态有密切关系。本研究DILI病例经积极治疗，痊愈及好转率达93.11%，临床转归良好。

DILI发生受多种因素影响、部分起病隐匿、临床表现无特异性、缺乏特异性诊断标志物等，故DILI上报数量低于实际发生数，临床工作中应提高对DILI药源性疾病的认识，加强ADR监测。