长期大环内酯类抗生素治疗非囊性纤维化支气管扩张症疗效与风险的系统评价和Meta分析

徐心怡，赵 越，朱春雪，刘 晴，陆沁源，张希龙，黄汉鹏

0 引言

非囊性纤维化性支气管扩张症(Non-cystic fibrosis bronchiectasis,NCFB)是一种以气道永久性损伤为特征的慢性肺病，发病与性别、年龄、种族因素相关[1]。近年来，随着诊断技术的提高及人口老龄化加剧，NCFB的发病率及死亡率不断升高，增加了社会经济负担[2-4]。

NCFB是各种原因所致的炎症与细菌感染恶性循环的结果。肺部感染、组织损伤、异物等原因引起易感个体发生强烈的炎症反应，炎症反应导致组织损伤、支气管扩张，从而导致黏液清除障碍，造成持续的慢性感染，最终形成恶性循环[5]。NCFB治疗的重点是打破黏液留滞、感染、炎症和气道破坏的恶性循环。大环内酯类抗生素因其独特的抗炎及抗菌作用在治疗NCFB中备受关注。大环内酯类抗生素对葡萄球菌、链球菌和嗜血杆菌具有抑菌作用，可抑制铜绿假单胞菌生物膜形成和毒素产生[6]，可通过降低支气管上皮中性粒细胞堆积、降低白细胞介素-8、白细胞介素-1、肿瘤坏死因子-α水平及调控单核细胞和巨噬细胞的募集和激活等多种途径调节炎性反应[7]。已有多项研究提示，大环内酯类抗生素能有效减少NCFB患者的急性加重频率[8-11]。然而，关于大环内酯类抗生素合适的药物类型、最佳疗程、最适宜使用的人群等仍不清楚[12]。本篇基于已发表的相关随机对照试验，采用Meta分析方法，对大环内酯类抗生素治疗NCFB的有效性进行系统评价，并分析不同疗程、不同抗生素类型、不同年龄人群及种族对疗效的影响。

长期使用大环内酯类抗生素导致的痰菌群分布变化及病原菌耐药是其应用的风险。已有研究证实，大环内酯类抗生素的使用会增加慢性阻塞性肺疾病患者及支气管扩张症患者口咽部耐大环内酯类抗生素病原菌的比例[13-14]，长期使用大环内酯类抗生素可能增加支气管扩张症患者痰菌对其他抗生素的耐药性[15]。本篇对患者痰菌变化及常见病原菌耐药情况进行分析，以探究长期使用大环内酯类抗生素对NCFB患者痰菌群分布及耐药的影响。

1 资料与方法

1.1 检索策略 由2名研究者分别检索中、英文数据库中已发表的关于长期大环内酯类抗生素治疗NCFB疗效与风险的文献，限制时间为各库建库至2019年8月。英文数据库：PubMed,Embase,Web of Science,Cochrane Library,英文检索式为：““Macrolides” or “Macrolide*” or “azithromycin” or “erythromycin” or “clarithromycin” or “roxithromycin” or “Troleandomycin” or “spiramycin” or “midecamycin”” and ““non-cystic fibrosis bronchiectasis” or “non-CF bronchiectasis” or “NCFB”” and ““randomized controlled trial” or “RCT””。中文数据库：中国知网，万方数据，中国生物医学网，维普网。中文以“大环内酯类抗生素”、“非囊性纤维化性支气管扩张症”为检索词，组合检索。

1.2 纳入标准 ①研究对象：由高分辨率CT确诊，且临床状态稳定的支气管扩张患者；②干预措施：试验组为8周及以上大环内酯类抗生素治疗，对照组为安慰剂或常规治疗(黏液溶解剂、祛痰药物等)；③研究类型：随机对照试验。

1.3 排除标准 ①囊性纤维化支气管扩张及合并有免疫异常疾病的患者；②非随机对照试验、个例报道。

1.4 文献质量评价 使用Review Manager软件内的质量评价工具来评估纳入研究的随机序列产生方式、受试者分配方式、盲法实施、对结果评估的盲法、数据报告的完整性以及选择性报告。由2名研究者独立进行评估，如有争议则由第3人评估确定。

1.5 数据提取 2名研究者分别评估所有纳入研究并且提取数据。详细记录每个纳入研究的多种特征，如试验设计方法、受试者种族、年龄、抗生素类型及治疗周期等。提取的结局指标包括急性加重频率、24 h痰量、炎症指标、痰常见病原菌数量、痰耐药菌数量。如有争议则由第3名评估者评估确定。

1.6 数据分析 所有数据均采用RevMan5.3软件进行数据分析。计数变量用相对危险度(Risk ratio,RR)为分析统计量，连续变量使用平均差(Mean difference,MD)为分析统计量。各效应量以95%置信区间(Confidence interval,CI)表示。采用I2计算离散度。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索 按照检索策略共获取209篇文献，去除重复文献后剩余91篇。经过对文章标题、摘要初步浏览，获得23篇相关文献。经过全文浏览，本篇最终纳入11篇原始文献，筛选流程见图1。

图1 文献检索筛选流程图

2.2 纳入文献特征 根据纳、排标准，本篇共纳入11篇原始文献[16-26]，发表年份自1997年至2014年。其中7项研究为双盲随机对照试验，3项研究为开放标签的平行对照试验，还有1项研究为开放标签的交叉设计试验并含有1个月洗脱期。原始研究中，3项对象为儿童，其余均为成人。2项研究使用罗红霉素，6项使用阿奇霉素，2项使用红霉素，1项使用克拉霉素作为抗生素。疗程从8周到24个月不等。纳入文献的主要特征见表1。

表1 纳入文献的主要特征

2.3 纳入文献质量评价 纳入的11篇文献均报告了完整的试验结果，6篇阐述了随机序列的产生，7篇为双盲随机试验。质量评估见表2。

表2 对纳入文献的质量控制

2.4 急性加重频率 共有8篇原始文献报道了急性加重频率，研究对象涵盖不同国家及年龄的人群。对报道了至少发作1次急性加重患者人数研究进行Meta分析，结果提示：长期大环内酯类抗生素治疗可降低至少发作1次急性加重患者人数，与对照组比较差异有统计学意义(RR=0.63，95%CI:0.46～0.86，P=0.004，I2=74%)，见图2。

图2 长期大环内酯类抗生素治疗显著降低至少发作一次急性加重人数

共3篇文献报道了人均急性加重数，Meta分析提示：与对照组相比，大环内酯类抗生素治疗组人均急性加重数明显减少，差异有统计学意义(MD=-1.29，95%CI:-1.72～-0.86，P<0.000 01，I2=25%)，见图3。

图3 长期大环内酯类抗生素治疗显著降低了人均急性加重次数

由于各研究间异质性较高(I2=74%)，根据治疗时间、研究对象的年龄、种族及抗生素种类，对至少发作1次急性加重的患者人数指标进行亚组分析，见表3。

表3 对至少发作1次急性加重人数的亚组分析

根据治疗时间，分为小于3个月组，6个月组，12个月及以上组3个亚组。有2项研究的治疗时间小于3个月，分析提示小于3个月的大环内酯类抗生素治疗组与对照组无显著差异。6个月亚组(RR=0.46，95%CI:0.34～0.61，P< 0.000 01)和12个月及以上亚组(RR=0.81，95%CI:0.70～0.93，P=0.003) 中，大环内酯类抗生素治疗减少至少发作1次急性加重人数，与对照组相比，差异有统计学意义。

对儿童及成人患者进行亚组分析。在8篇报道至少1次急性加重患者人数的文献中，2篇研究对象为儿童，6篇为成人。对儿童亚组的Meta分析提示：相比较于对照组，大环内酯类抗生素治疗没有显著降低至少发作1次急性加重人数(RR=0.84，95%CI:0.70～1.01，P=0.06)。对成人组的Meta分析提示：与对照组相比，大环内酯类抗生素组至少发作1次急性加重人数下降(RR=0.61，95%CI:0.51～0.72，P< 0.000 01)。

根据使用红霉素、罗红霉素、阿奇霉素抗生素类型不同，对至少发作1次急性加重人数指标进行亚组分析。结果提示：与对照组相比，红霉素治疗未显著降低至少发作1次急性加重患者人数(RR=0.87，95%CI:0.87～1.11，P=0.27)；阿奇霉素(RR=0.60，95%CI:0.50～0.71，P< 0.000 01)和罗红霉素(RR=0.59,95%CI:0.36～0.97,P=0.04)降低至少发作1次急性加重患者人数。

在报道至少发作1次急性加重患者人数的文献中，5项研究的研究对象为亚洲人，3项为高加索人。分析提示,种族对大环内酯类抗生素疗效无明显影响，大环内酯类抗生素治疗显著减少亚洲人或高加索人群至少发作1次急性加重患者人数。

2.5 炎症指标变化 纳入的原始研究中，共有6项研究报道了炎症指标，涵盖C反应蛋白、白细胞介素-1α、白细胞介素-8、肿瘤坏死因子-α等多种炎症指标。其中2项研究报道大环内酯类抗生素治疗可降低炎症指标表达，其余4项研究认为大环内酯类抗生素组与对照组炎症指标表达差异无统计学意义。共有5项研究关注中性粒细胞百分数，大多数试验证实大环内酯类抗生素组中性粒细胞比例较对照组低。由于大多文献报道的炎症指标不一，且大多为几何均数形式，本篇未对炎症指标进行Meta分析。

2.6 24 h痰量变化 共有6篇文献报道了患者痰量变化，均报道大环内酯类抗生素治疗可显著降低患者痰量。4项研究提供了具体数据，分析结果显示，长期大环内酯类抗生素治疗显著降低NCFB患者24 h痰量，与对照组比较差异有统计学意义(MD=-8.10，95%CI:-12.62～-3.58，P=0.000 4)，见图4。结果提示研究间存在异质性(I2=80%)，异质性可能源于试验设计差异以及痰量计量差异。

图4 大环内酯类抗生素长期治疗显著降低24 h痰量

2.7 痰菌种类及数量变化 大环内酯类抗生素未对痰菌种类及数量产生明显影响。在基线水平，大环内酯类抗生素组与对照组痰菌类型及数量相似，在试验结束时，两组的痰菌类型及数量亦没有明显差异。试验结束时，新增病原体及病原体清除率在两组之间的差异无统计学意义，见表4～表6。

表4 基线时痰菌种类及数量变化

表5 研究结束时痰菌种类及数量变化

表6 研究结束时新增及清除痰菌种类及数量变化

2.8 痰菌耐药变化 大环内酯类抗生素显著提高了耐大环内酯类抗生素细菌的比例，见表7。我们对4种常见病原体的耐药情况进行了分析。试验组与对照组在基线时菌群耐药情况无显著差异，在试验结束时，流感嗜血杆菌、金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌和卡他莫拉菌对大环内酯类抗生素组耐药比例高于对照组。

表7 大环内酯类抗生素耐药性的变化

2.9 发表偏倚分析 在各结局指标中，报道急性加重频率的研究多于5项，进行发表偏倚评估，漏斗图两侧不对称(图5)，提示可能存在发表偏倚。

图5 漏斗图：急性加重频率(至少发作1次急性加重患者人数)

3 讨论

NCFB以慢性咳嗽、咳痰、反复呼吸道感染，以及支气管扩张为特征。近年来，NCFB因其较高的致死率而受到关注[5]。NCFB的治疗以祛痰、锻炼等对症支持治疗为主，抗生素维持治疗一般不被推荐，而大环内酯类抗生素是个例外[27]。已有多项研究证明，长期、低剂量的大环内酯类抗生素治疗可减少急性加重次数，减轻炎症反应[5]。不同于以往已发表的系统评价[2,9-11]，本篇通过全面的亚组分析，从不同的角度对大环内酯类抗生素疗效进行了评估，试探究最适宜接受长期大环内酯类抗生素治疗的NCFB人群、最适宜疗程以及抗生素种类。

急性加重频率是评估治疗支气管扩张症疗效的最重要指标之一，大多数文献都报道了急性加重频率。与已有研究一致，8篇文献Meta分析结果提示，长期大环内酯类抗生素治疗显著降低了NCFB的急性加重频率。

根据疗程、患者年龄、患者种族、使用抗生素类型的不同，我们进行亚组分析。在纳入的文献中，治疗疗程从8周到24个月不等。Meta分析结果提示，当疗程超过3个月时，大环内酯类抗生素能有效减少NCFB患者急性加重频率。有相关研究中的Kaplan-Meier生存曲线提示，大环内酯类抗生素组与对照组的人均急性加重次数在试验中的前3个月无明显差异，在开始3个月之后开始出现显著差异[18,20]。以往研究提示，大环内酯类抗生素在治疗NCFB中的独特作用依赖于其慢性免疫调节及抗炎作用[7]，大环内酯类抗生素能持续降低NCFB患者急性加重次数直至24个月[20]。基于目前证据，我们认为，3个月以上的大环内酯类抗生素对NCFB的治疗是有效的，其作用是否会随着时间而减弱仍需要更长时间的临床试验来验证。

根据研究对象年龄分为成人与儿童组，对急性加重次数亚组分析提示，长期大环内酯类抗生素治疗可显著降低成年患者急性加重次数，这与已有研究一致[10-11]。与Wang等[8]的研究不同，本次Meta分析提示大环内酯类抗生素治疗并没有显著降低儿童NCFB患者的急性加重频率，这可能与纳入文献具有差异有关，与Wang等[8]的研究不同，我们没有纳入合并免疫缺陷者的原始研究。大环内酯类抗生素对成人与儿童的疗效不同可能是由于成人和儿童之间的菌群分布差异造成[28]。与成人相比，儿童呼吸道内很少检测出铜绿假单胞菌，感染通常为流感嗜血杆菌、肺炎链球菌和卡他莫拉菌的多种细菌混合感染，且儿童的急性加重常由病毒引起[29]。同时考虑到长期使用大环内酯类抗生素带来的耐药问题，目前并不常规推荐儿童患者使用大环内酯类抗生素，今后需要更多高质量的随机对照试验来评估儿童使用大环内酯类抗生素的风险与益处。

大环内酯类抗生素的活性来自于大环结构，按照大环结构含碳母核的不同，可分为14、15和16元大环内酯类抗生素[30]。在本篇纳入的研究中，天然抗生素红霉素为14元大环内酯类抗生素，半合成抗生素罗红霉素和阿奇霉素分别为15、16元大环内酯类抗生素。Meta分析结果显示，罗红霉素和阿奇霉素能有效降低NCFB的急性发作频率，而在2项使用红霉素的研究中[20,25]，红霉素均未明显减少至少有1次急性加重患者人数。其中一项研究[25]，阴性结果可能由于红霉素疗程过短及样本量过小。在另一项研究中[20]，红霉素虽然未降低患者至少发作1次急性加重的次数，但显著降低了人均急性加重次数。此外，亦有多项研究证实，长期使用红霉素治疗可降低其他慢性病的急性加重频率，例如慢性阻塞性肺疾病、慢性细支气管炎等[31-32]。综合目前证据，红霉素对NCFB疗效尚存争议。

种族差异可能影响大环内酯类抗生素对NCFB的疗效。亚洲人NCFB的患病率分别是白种人的2.5倍及黑种人的3.9倍[33]，一项对NCFB的回顾性队列研究提示，与非土著澳大利亚人和新西兰人相比，土著澳大利亚土和新西兰NCFB患者的预后都较差[34]，这可能是由于不同种族患者之间病因、环境、社会、教育、医学等差异造成的。本次Meta分析显示，不论在高加索人种亚组还是亚洲人组亚组中，大环内酯类抗生素均能有效降低NCFB患者急性加重频率，种族差异未表现出对大环内酯类抗生素疗效的影响。

随着越来越多的研究肯定了大环内酯类抗生素对慢性呼吸道疾病的疗效，近年来大环内酯类抗生素应用广泛，然而长期使用抗生素导致呼吸道菌群分布改变及耐药菌增多是其应用的风险。流感嗜血杆菌、铜绿假单胞菌、卡他莫拉菌、肺炎链球菌和金黄色葡萄球菌是支气管扩张中最常见的病原体[37]。本篇对常见痰菌构成及数量进行了Meta分析，结果显示，基线水平及治疗后，大环内酯类抗生素组和对照组的常见病原菌数量均无显著差异，治疗后大环内酯类抗生素组和对照组的新增病原菌数和病原菌清除率亦没有明显差别。

本次Meta分析提示，长期使用大环内酯类抗生素可导致广泛耐药，这与已有研究一致。Choo等[38]检测了84例NCFB患者口咽部细菌耐药基因的表达，发现大环内酯类抗生素维持治疗提高了患者口咽部细菌可传播抗生素抗性基因的表达，这提示大环内酯类抗生素使得口咽部细菌成为耐药细菌的潜在储藏库。Malhotra-Kumar等[39]报道，阿奇霉素和克拉霉素均会提高健康受试者口咽部耐大环内酯类抗生素细菌的比例。尽管大环内酯类药物普遍提高致病菌耐药性，但有研究提示，持续用大环内酯类药物治疗，可使加重频率持续下降长达24个月[19-20]。

4 结论

目前证据提示，3个月及以上的大环内酯类抗生素治疗可有效降低成年非囊性纤维化支气管扩张症患者的急性加重频率。疗程小于3个月的大环内酯类抗生素治疗及大环内酯类抗生素在儿童患者中的应用尚有争议。大环内酯类抗生素的类型及患者种族未表现出对疗效的影响。大环内酯类抗生素治疗对痰菌种类及数量没有明显影响，但显著提高了耐药菌比例。未来的新药研发需要格外关注耐药问题。