清热祛湿法治疗腹泻型肠易激综合征随机对照试验的Meta分析

何锦轶，黄适，周尧红，邱汉波，谢小玲，覃川峰，王凯，胡伟，肖佳乐，黄鹏

(1.广西中医药大学，广西 南宁 530001；2.广西中医药大学附属瑞康医院，广西 南宁 530011)

肠易激综合征(Irritable Bowel Syndrome，IBS)是指一组以反复发作的腹痛或者腹胀不适，大便习惯改变及大便异常、黏液便为主要特征的胃肠道功能紊乱性疾患的症候群[1]。21世纪以来，随着生活节奏和饮食结构等诸多因素的变化，肠易激综合征在全世界范围内已经是消化内科的常见且多发的疾病，据全世界不同地区的统计，该病占消化内科门诊量约为11%～29.2%，并呈逐年上升的态势[2]，20%的人群受影响[3]。临床上主要以腹泻型(IBS-D)多见，由于该病目前发病机制不清，临床疗效不确切，症状反复，严重影响患者生活质量，增加相关的医疗费用，给患者和医护人员都带来很大的困惑[4]。西医认为其发病与胃肠动力改变、内脏感觉异常、精神心理、肠道菌群失调、脑肠轴异常等多方面有关[5]。临床上多用改善胃肠蠕动及抑制炎性细胞分泌等药物对症处理，但效果不佳[6]。中医在治疗肠易激综合征方面具有优势，中医认为该病位于肠内，涉及肝、脾、肾三脏，其中脾胃湿热型IBS-D是常见的临床证候之一[7]。它们大多是由湿热邪气引起，或者是由于饮食不当、感受久食肥甘原味，导致脾胃积湿热所致[8]。因此，清热燥湿是临床上常用的治疗方法。近些年中医药治疗IBS-D取得了较为满意的疗效，表现在控制该病的复发率，改善临床症状，较西医治疗毒副作用小等。为此，笔者采用循证医学的方法，系统评价了清热燥湿法治疗IBS-D的文献，分析其治疗IBS-D的疗效和优势，为其临床工作和研究提供相关参考。

1 资料与方法

1.1 文献标准

1.1.1 研究类型 国内外公开发表的随机对照临床试验(Randomized Controlled Trial，RCT)采用清热祛湿法治疗IBS-D的文献。

1.1.2 干预措施 治疗组采用清热祛湿法治疗。清热祛湿法的定义是指：文中明确指出以清热祛湿为理法的中药处方。对照组为西药或安慰剂治疗。

1.1.3 研究对象标准 所有对象符合西医制定的罗马Ⅲ关于IBS-D的诊断标准[9]，中医诊断是“泄泻”[10]。

1.1.4 结局指标：①总有效率；②不良反应；③临床症状积分；④主要症状干预后的评估；⑤生活质量。

1.2 排除标准

①动物研究、综述、药物动力学研究等非临床试验研究文献；②综述或Meta分析文章及会议文件；③重复发表的文献(选择第一个发布者)；④治疗方法未明确说明清热燥湿法的使用；⑤试验设计不规范或统计学方法运用不恰当者；⑥没有疗效评价的标准或研究结果不科学。

1.3 文献检索

英文数据库为PubMed、Embase、Cochrane，中文数据库为中国知网、万方数据库和维普网。文献检索仅限于中英文。英文检索词为“Irritable Bowel Syndrome with Diarrhea”“Irritable Bowel Syndrome”“IBS”“IBS-D”“qingrequshi”；中文检索词为“腹泻型肠易激综合征”“清热祛湿”。检索时限均为建库至2021年2月。

1.4 疗效评判标准

疗效评价标准主要依据《新中药临床研究指导原则》和《临床疾病诊断治愈和改善标准》。前者依据临床症状和评分方法分为痊愈、显效、有效和无效4个等级[11]，后者有3个等级：治愈、有效和无效。“治愈”是指患者临床症状及体征消失，症候积分减少≥70%；“显效”是指患者临床症状及体征明显好转，50%≤症候积分减少<70%；“有效”是指患者临床症状及体征稍好转，35%≤症候积分减少<50%；“无效”是指患者临床症状及体征加重或无明显改善，症状评分仍在原水平或高于原水平[12]。

1.5 纳入文献质量

根据Cochrane 系统评价手册5.0.1推荐的质量评价工具对纳入文献进行质量评价。评价内容包括[13]：①随机分配产生方法；②对实验对象采用盲法；③分配隐藏；④结果数据报告是否完整；⑤是否选择研究性的报告；⑥其他相关偏倚来源。由两位评价人核对信息，若发现部分评判结果意见不一致，需要第三方人员参与讨论。

1.6 统计方法

使用Cochrane协作网提供RevMan 5.3软件进行Meta分析。计算效应量时计数资料采用相对危险度(Risk Ratio，RR)为效应指标，均数差(Mean Difference，MD)为效应指标，各效应量均给出其点估计值和95%置信区间(Confidence Interval，CI)。研究结果的异质性采用χ2检验，若同质性好P≥0.1且I2<50%，则采用固定效应模型进行Meta分析；若异质性较大P<0.1且I2≥50%，则先进行异质性来源分析，然后根据可能出现的异质性因素进行亚组分析，即采用随机、固定两种效应模型计算效应合并值结论是否有显著性差异，可消除异质性程度。若异质性仍存在，则采用随机效应模型进行Meta分析。但如果研究间异质性过大，则不进行合并，只对其进行描述性分析。偏倚分析可用漏斗图分析，观察图形来判断是否存在发表偏倚。

2 结果

2.1 检索结果

根据检索方法，一共搜索出符合纳入标准的132篇文献，全部为中文文献。剔除重复文献62篇，通过阅读题目及摘要，删除不符合纳入标准的文献，最后所有符合标准的文献8篇[14-21]。2篇[16-17]为硕士学位论文，6篇[14-15,18-21]为期刊论文文献。检索流程见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入研究基本信息

8篇文献研究共787例患者，其中试验组为400例，对照组为387例，纳入研究基本信息(表1)。

表1 纳入研究基本信息

2.3 文献质量的评价结果

8篇文献研究均为RCT。研究均使用正确的随机方法，包括计算机随机和中心随机方法[14-21]；所有研究的统计学方法均正确且组间分配均平衡[14-21]；有2项研究[16,17]报道了治疗后随访情况，其余的研究均未对退出、随访及失访等予以详细报道(图2)。

图2 偏倚风险条图

2.4 Meta分析的结果

2.4.1 有效率 对8项研究[14-21](787例患者)报道了有效率，各研究间无统计学异质性(P=0.73，I2=0%)，使用固定效应模型合并效应量进行Meta分析。结果显示，试验组患者的有效率明显高于对照组，差异有统计学意义[RR=1.27，95%CI(1.18，1.37)，P<0.00001](图3)。清热祛湿法治疗IBS-D有效率优于常规西药。对纳入研究进行发表偏倚，漏斗图中的圆圈散在分布，但无对称性，提示有一定可能性的发表偏倚存在(图4)。

图3 IBS治疗有效率的Meta分析森林图

图4 IBS治疗有效率的Meta分析漏斗图

2.4.2 治疗后IBS病情严重度量表(IBS Symtom Severity Scale,IBS-SSS)症状积分 纳入2项RCT[15-16]，选用连续变量进行描述各研究间无统计学异质性(P=0.51，I2=0%)，使用固定效应模型合并效应量进行Meta分析。结果显示，试验组患者有效率明显高于对照组，差异有统计学意义[MD=-39.18，95%CI(-62.49.-15.86)，P<0.01](图5)。可说明治疗组清热祛湿法治疗IBS-D在腹痛程度、腹痛天数、腹胀程度、排便满意度、生活干扰度等5方面综合改善效果好于对照组西药常规治疗。

图5 治疗后IBS-SSS症状积分的Meta分析森林图

2.4.3 腹痛积分 纳入3项RCT[14,16,21]，使用连续变量进行描述各研究间的异质性(P=0.06，I2=65%)，采用随机效应模型合并效应量进行Meta分析。结果显示，试验组患者有效率明显高于对照组，差异有统计学意义。[MD=-0.51，95%CI(-0.89.-0.12)，P=0.01](图6)。清热祛湿法对IBS-D在腹痛程度改善效果好于对照组西药常规治疗。3项研究的异质性较大，对其进行敏感性分析，采用逐一剔除法，发现剔除“韩松花2018”这项研究后，异质性较前明显下降，P=0.94，I2=0%，合并效应的结果表明MD=-0.74，95%CI[-1.10，-0.38]，差异具有统计学意义(表2)。因纳入文献较少，故不进行亚组分析。

图6 IBS腹痛积分的Meta分析森林图

表2 腹痛积分的敏感性分析

2.4.4 腹胀有效率 纳入2项RCT[17,18]，选用二分类变量，各研究间无统计学异质性(P=0.80，I2=0%)，采用固定效应模型，Meta分析结果表示，试验组患者腹胀有效率显著高于对照组，差异有统计学意义[RR=1.39，95%CI(1.03，1.87)，P=0.03<0.05](图7)。清热祛湿法治疗IBS-D中腹胀有效率优于常规西药。

图7 IBS腹胀有效率的Meta分析森林图

2.4.5 腹泄有效率 纳入2项RCT[17,18]，选用二分类变量，异质性检验提示存在较小的异质性，(P=0.19，I2=41%)，采用固定效应模型，Meta分析结果显示，实验组与对照组差异无显著意义，[RR=1.10，95%CI(0.96.1.26)，P=0.18>0.05](图8)，表示实验组与对照组在腹泄方面效果一致，无明显差异。

图8 IBS腹泄有效率的Meta分析森林图

2.5 不良反应

共有4篇文献提到了观察不良反应指标[14-17]，但均报道无不良反应的发生。余4篇文献未提到不良反应。目前暂无远期不良反应报道。治疗后中医症候评分纳入研究病历数少，不宜做Meta分析。

3 讨论

虽然IBS-D是临床常见病，由于其发病机制仍复杂不清，目前也缺乏特异性诊断和治疗的措施，虽不危及生命，但症状反复严重影响患者的生活品质[22]。使用西药治疗只能缓解某单方面症状，但在综合治疗方面效果欠佳[23]。中医通过整体辨证论治治疗该病有很大优势，辨病中常常归属于“腹痛”“泄泻”等范畴[24]。主要病机为五脏功能失调及气机逆乱，病因主要涉及外感、饮食、情志以及脏腑虚损等方面[25]。中医认为该病位于胃肠，与脾互为表里，故在病理生理上相互影响。而《素问·脏气法时论》：“脾恶湿,急食苦以燥之。”脾主运化，喜燥恶湿，湿盛易使患者出现脾胃湿热症状[26]。其原因大多为先天不足，又兼后天久病，长期处在寒冷潮湿环境等因素,导致脾胃亏虚，湿热蕴结。而湿热内蕴，久伤脾胃，脾虚与湿热相结合,导致脾胃湿热之证。对脾胃湿热证的治疗,应祛湿热之邪，也要加强脾胃之运化水湿作用[27]。

本研究共纳入8篇文献，对其进行Meta分析，结果提示清热燥湿药物的运用可以提高IBS-D的总有效率，在IBS-SSS症状积分、腹痛积分方面较单纯西医药物治疗效果好，并且可降低腹胀的发生率，研究结果具有统计学意义。但是清热燥湿药物和西医药物在治疗IBS-D的对比中，对于腹泄的症状未见明显差异，可能由于样本量较少未能轻易观察到两组之间的差异性。对总有效率进行发表偏倚，观察得到的漏斗图，发现图中的圆圈散在分布在中线的两侧，但是两侧无对称性，故总有效率这一结局指标存在一定可能性的发表偏倚。腹痛积分的异质性较大，进行敏感性分析后可发现异质性来源，可能由于药物剂型、剂量并未完全统一。

本文对清热燥湿法在治疗IBS-D中的有效性及优势进行了系统的评价，收集了清热祛湿法治疗IBS-D的临床随机对照试验。研究表明采用清热燥湿法在治疗IBS-D有良好的临床疗效，其总有效率、腹痛、腹胀、IBS-SSS症状积分明显优于西医药物，故对改善患者生活质量有较好的疗效。且临床应用清热祛湿法安全性较高，不良反应发生率低。但本结论需要更多的样本和高质量的临床随机对照试验来验证，为期探索更有效的治疗IBS-D的方法。