他汀联合依折麦布对STEMI合并非透析依赖的CKD患者调脂治疗的有效性和安全性*

黄 毕，胡贤康，甘宏薄，向珍贤，竺源松，罗素新

(重庆医科大学附属第一医院心血管内科 400016)

随着人口老龄化，冠状动脉粥样硬化性心脏病(coronary atherosclerotic disease,CAD)和慢性肾脏病(chronic kidney disease,CKD)的发病率均增加，CKD患者不仅易并发急性冠状动脉综合征(acute coronary syndrome,ACS)[1]，而且CKD是ACS患者预后不良的重要危险因素[2]。调脂治疗是ACS的重要治疗策略，但由于CKD患者很少被纳入ACS的随机对照研究，其调脂策略目前尚无一致意见，调脂治疗的有效性和安全性也尚未完全确定[3]。由于血脂达标是改善ACS患者预后的重要环节，且CKD患者具有特殊的药物代谢特征，明确ACS合并CKD患者的调脂治疗策略是临床亟待解决的问题。

他汀类调脂药是目前指南推荐用于ACS患者控制血脂，促进低密度脂蛋白(low density lipoprotein,LDL)达标的首选药物，但临床常用的中度强度他汀对低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的降幅仅25%～50%，剂量翻倍对LDL-C进一步降低幅度仅为6%左右[4]，且剂量增加后肌痛、肌炎、肝损伤等不良反应的发生风险增加，尤其是CKD患者，这些不良反应更加明显[3]。由于CKD患者多合并显著的血脂异常[5]，主要表现为血清三酰甘油、LDL水平升高、高密度脂蛋白水平降低。研究显示，CKD患者降脂药物的使用率较低，血脂的达标率仅10%左右[6]，血脂控制不佳不仅促进CKD患者发生ACS，而且影响ACS患者的预后。因此，探索合理的调脂策略对于改善ACS合并CKD患者的预后具有重要意义。

依折麦布是一种选择性胆固醇吸收抑制剂，可减少肠道对胆固醇的吸收，具有良好的安全性[7]。随机对照研究显示，他汀联合依折麦布可显著减少ACS患者的主要心血管不良事件(MACE)，且安全性良好[8]，但对CKD患者临床证据有限，尚未见国人中有关CKD合并ACS患者使用他汀联合依折麦布的报道。本研究拟评估他汀联合依折麦布对急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)合并非透析依赖的CKD患者调脂的有效性和安全性，为ACS合并CKD患者制订合理的调脂策略提供临床证据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2017年2月至2019年4月在本院住院的29例STEMI合并非透析依赖的CKD患者，均使用阿托伐他汀联合依折麦布调脂(观察组)。以同期住院的性别、年龄和临床资料匹配的38例单用阿托伐他汀调脂的STEMI合并非透析依赖的CKD患者作为对照组。本研究经本院伦理委员会审查通过，患者签署知情同意书。STEMI定义为具有典型的缺血性胸痛，心电图具有典型的ST段抬高，心肌损伤标志物升高并有动态演变。CKD定义为既往有明确肌酐升高，估计肾小球滤过率(eGFR)<60 mL·min-1·1.73 m-2。

1.2 方法

1.2.1治疗方法

两组患者阿托伐他汀剂量均为20 mg，每晚1次，观察组在阿托伐他汀治疗的基础上加用依折麦布10 mg，每天1次。STEMI患者入院时发病时间在12 h以内或发病时间超过12 h，但仍有缺血性症状、血流动力学不稳定或致命性心律失常行急诊经皮冠状动脉介入(PCI)治疗；超过24～48 h的患者择期行PCI治疗。住院期间其他治疗包括CAD二级预防、合并症的治疗，并发心力衰竭、心律失常等患者加用相关药物治疗。

1.2.2资料收集

收集两组患者冠状动脉造影的病变部位、心脏彩超结果，以及肌钙蛋白、B型脑钠肽、肌酐、血脂等相关检测结果。记录入院后他汀类调脂药物使用情况，出院3～6个月后随访血脂变化及达标率(达标：LDL<1.8 mmol/L)、治疗期间的不良反应和肾功能改变。随访6个月期间发生的MACE，包括非致命性心梗、不稳定性心绞痛(UA)入院、卒中、心血管死亡及肾功能不全恶化至需透析治疗。

1.3 统计学处理

2 结 果

2.1 两组患者基线资料比较

两组年龄、男性患者百分比和体重指数、既往史、入院时生命体征比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，见表1。两组合并症均较多，常见高血压、糖尿病、心力衰竭和房颤，超过一半的患者有吸烟史。

表1 两组基线资料比较

2.2 两组相关辅助检查比较

冠状动脉造影提示：观察组、对照组的罪犯血管主要为前降支(分别占44.8%和50.0%)，其次为右冠状动脉(分别占27.6%和28.9%)，两组各有3例患者为左主干病变；冠状动脉三支病变伴钙化的患者分别占44.8%和36.8%。心脏彩超提示：观察组、对照组左室射血分数分别为(48.9±7.0)%和(49.6±9.3)%，分别有51.7%和42.1%的患者左室射血分数小于50%；室壁瘤也较常见，两组分别有34.5%和26.3%的患者并发室壁瘤形成。观察组、对照组分别有20.7%和15.8%的患者内生肌酐清除率(Ccr)<30 mL/min。两组冠状动脉造影罪犯血管构成、冠状动脉三支病变伴钙化比例、心脏超声指标、实验室检查比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，见表2。

表2 两组相关辅助检查比较

2.3 两组主要治疗策略比较

观察组、对照组中分别有82.8%和78.9%的患者接受了支架植入，分别有10.3%和13.2%的患者仅采用球囊扩张治疗，主动脉球囊反搏(IABP)使用率分别为20.7%和26.3%。药物治疗方面，观察组、对照组抗血小板治疗最常用的为阿司匹林(分别有86.2%和89.5%)和氯吡格雷(分别有65.5%和50.0%)，分别有65.5%和78.9%的患者接受β受体阻滞剂治疗，分别有31.0%和31.6%的患者接受抗凝治疗，血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ACEI/ARB)的使用率分别为24.1%和18.4%。两组各种治疗项目的使用率比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，见表3。

表3 两组主要治疗策略比较[ n(%)]

2.4 两组治疗前后肾功能和血脂指标比较

治疗前两组患者各项肾功能和血脂指标水平均无明显差异(P>0.05)。治疗后两组患者肾功能指标水平较治疗前均有所降低，差异均无统计学意义(P>0.05)。观察组总胆固醇、LDL水平较治疗前明显降低(P<0.001)。对照组LDL水平也较治疗前明显降低(P<0.001)，但明显高于观察组治疗后的LDL水平[(2.3±0.4)mmol/Lvs.(2.0±0.6)mmol/L，P<0.05]。两组高密度脂蛋白、三酰甘油和脂蛋白a水平在治疗前后无明显差异(P>0.05)。观察组治疗后尿酸、总胆固醇和LDL水平明显低于对照组(P<0.05)，见表4。

表4 两组治疗前后肾功能和血脂指标水平比较

2.5 两组治疗的有效性、安全性和MACE发生率比较

调脂治疗3～6个月(中位数4.8个月)后，观察组LDL达标率(LDL<1.8 mmol/L)为58.6%，对照组为18.4%，差异有统计学意义(P=0.001)。治疗期间，观察组和对照组各有1例患者转氨酶升高(>3倍正常值)，后随访降至正常。两组患者无肌痛及新发糖尿病。随访6个月，观察组和对照组分别有1例(3.4%)和5例(13.2%)发生非致命性心肌梗死(P=0.224)；分别有4例(13.8%)和6例(15.8%)因UA入院(P=1.000)；对照组有1例发生卒中；总的MACE发生率分别为17.2%和31.6%(P=0.259)，见表5。两组患者无心血管死亡发生，无患者进展至需透析治疗。

表5 两组治疗有效性、安全性和MACE发生率比较[ n(%)]

3 讨 论

动脉粥样硬化性心血管疾病是CKD患者常见合并症，一项对112万人的研究发现，中度以上肾功能不全(Ccr<60 mL/min)患者中，14.9%合并CAD[9]。同时，CKD患者易并发ACS，据美国国家心血管资料注册系统数据显示，30.5%的STEMI患者合并CKD，42.9%的非ST段抬高型心肌梗死患者(NSTEMI)合并CKD[10]。CKD也是影响CAD患者预后的危险因素，CKD显著增加ACS患者心血管不良事件的发生风险，是ACS患者预后不良的独立危险因素[10]。调脂治疗是CAD患者治疗的基石，同时，CKD患者常合并明显血脂代谢紊乱。因此，探索ACS合并CKD患者安全有效的调脂策略对改善ACS合并CKD患者的预后具有重要意义。

我国心血管疾病患者血脂调查结果显示，极高危患者LDL达标率仅22%[11]，且ACS合并CKD患者血脂达标率更低。由于CKD患者多年龄大，合并症多，调脂药物的选择临床多有顾虑。多个随机对照研究证实，他汀类降脂药对于CKD患者相对安全有效，能显著降低患者MACE的发生风险[12-14]。此外，他汀类降脂药还具有改善动脉僵硬度，减少造影剂相关的急性肾损伤，延缓肾功能恶化，降低尿蛋白排泄率等作用[15-16]。但研究显示，ACS患者单用他汀类降脂药其LDL达标情况不满意，且部分患者存在他汀类不耐受情况。DYSIS(The Dyslipidemia International Study)Ⅱ ACS研究显示，ACS患者入院时LDL达标率为19.0%，随访4个月时LDL达标率仅37.0%[17]。我国ACS患者使用他汀类单药治疗后LDL达标率仅29.6%[18]，因此，对于ACS合并CKD的极高危患者，单用他汀类调脂药效果有限，目前的指南对于他汀类不耐受或单用他汀类LDL不能达标的患者，推荐使用他汀类联合依折麦布提高患者血脂达标率[19]。

依折麦布是胆固醇吸收抑制剂，可降低LDL、三酰甘油和小而密LDL(sdLDL)[20]。随机对照研究显示，他汀联合依折麦布可显著降低ACS患者MACE的发生风险。IMPROVE-IT(IMProved Reduction of Outcomes:Vytorin Efficacy International Trial)研究显示，辛伐他汀联合依折麦布可显著降低ACS患者心血管死亡、冠状动脉事件和非致死性卒中的复合终点[8]。对IMPROVE-IT研究的事后分析显示，辛伐他汀联合依折麦布较单用辛伐他汀可更显著地降低CKD(eGFR 30～60 mL·min-1·1.73 m-2)患者MACE发生率[21]。中国学者研究显示，他汀联合依折麦布可显著提高ACS患者PCI术后1个月LDL-C达标率、显著降低PCI术后12个月MACE的发生率[22]。而且有研究显示，他汀联合依折麦布可使易损斑块趋于稳定,缩小斑块面积[23]。但对于国人ACS合并CKD的患者使用他汀联合依折麦布联合调脂治疗，目前尚未见报道。

本研究发现，STEMI合并CKD患者基础疾病多，冠状动脉病变重，多为三支血管病变伴钙化，符合CKD患者冠状动脉病变的特征[24]。本研究中患者他汀类调脂药均选择阿托伐他汀，剂量均为常规剂量20 mg，每晚1次。目前研究显示，对于eGFR>30 mL·min-1·1.73 m-2的患者，因为大部分他汀经过肝脏代谢，往往无需调整他汀的剂量，但对于eGFR<30 mL·min-1·1.73 m-2的患者，部分他汀的用量可能受到限制(如瑞舒伐他汀为5～10 mg)，而阿托伐他汀无需调整剂量[25]。因此，对于肾功能严重受损又需要血脂达标的患者可选择阿托伐他汀。本研究使用他汀联合依折麦布调脂治疗3～6个月后，58.6%的患者血脂达标，和袁秀等[22]报道结果一致，而对照组LDL达标率仅18.4%，观察组LDL水平也较对照组低，提示和非CKD患者类似，他汀联合依折麦布较单用他汀可显著降低ACS合并CKD患者的血脂水平，提高血脂达标率。值得注意的是，本研究以LDL<1.8 mmol/L作为血脂达标值，但根据2019年欧洲心脏病学学会(ESC)发布的新版血脂异常管理指南建议，对于高危ACS患者LDL的调脂治疗目标已从1.8 mmol/L降至1.4 mmol/L[26]，如参照此血脂目标，本研究仅2例患者达标，提示对于ACS合并CKD患者，血脂达标仍然是较棘手的问题，尚需更多的研究评估提高这类特殊患者血脂达标的策略。安全性方面，不管是SHARP研究(Study of Heart and Renal Protection)还是IMRPOVE-IT研究均显示，依折麦布联合辛伐他汀未加重肾脏损伤[8，27]。本研究结果也显示，他汀联合依折麦布不仅未加重肾损伤，而且有改善肾功能的作用。有研究显示，CKD患者使用依折麦布后显著降低尿清蛋白和肌酐比值，糖尿病和高脂血症患者可减少尿清蛋白的排泄，具有潜在的肾脏保护作用[28]，结合已知的他汀的肾脏保护作用[16]，提示他汀联合依折麦布可能具有肾脏保护的协同作用，但需更多的研究证实。本研究还显示，他汀联合依折麦布不良反应发生率低，和相关研究报道相似[8，22]，提示对于ACS合并CKD患者，他汀联合依折麦布的调脂策略安全有效。此外，本研究显示，虽然两组患者随访6个月时MACE发生率无明显差异，但观察组由于血脂达标率高，长期随访心血管事件的发生风险可能较单用他汀治疗患者低。

综上所述，ACS合并非透析依赖的CKD患者使用他汀联合依折麦布调脂，可显著提高血脂达标率，不良反应发生率低，不仅未使肾功能恶化，而且有改善肾功能的趋势。但本研究尚存在以下局限性：(1)观察性研究，虽选取单用他汀患者作为对照，但非随机对照研究，因此，需随机对照研究进一步证实本研究的结论；(2)单中心研究，样本量小；(3)只选择了单用阿托伐他汀的患者作为对照，不除外选择偏倚；(4)随访时间短，心血管事件的发生率可能受影响。因此，尚需多中心、大样本及长期的随访研究明确他汀联合依折麦布对ACS合并CKD患者调脂治疗的有效性、安全性及对MACE的影响。