血清NSE、Pro-GRP水平在小细胞肺癌患者中疗效预测价值

许毅娇 洪群英

1复旦大学附属中山医院厦门医院呼吸科361000;2复旦大学附属中山医院呼吸科,上海200032

肺癌是目前严重威胁人类健康的恶性肿瘤,在全世界男性和女性中发病率均较高,病死率居所有恶性肿瘤之首(男性24%,女性23%)[1]。肺癌通常分为两种类型,即小细胞肺癌 (small cell lung carcinoma,SCLC)和非小细胞肺癌 (nonsmall cell lung carcinoma,NSCLC),小细胞肺癌约占肺癌总数的15%～20%。与NSCLC 相比,SCLC恶性程度更高、生长更迅速、早期易发生淋巴结或器官转移,预后较差,且通常与副肿瘤综合征相关[2-3]。SCLC 对化疗和放疗敏感,初始反应率为80%～90%。然而,在许多治疗有效的患者中,随访期间常观察到肿瘤复发和各种器官转移[3-4]。血清神经元特异性烯醇化酶 (neuron specific enolase,NSE)及胃泌素释放肽前体(pro-gastrin-releasing peptide, Pro-GRP) 在SCLC中高表达,联合应用能明显提高SCLC 诊断的敏感度和特异度,对疗效监测具有重要的临床价值[5-7]。本研究通过分析复旦大学附属中山医院治疗的SCLC患者的数据,探讨NSE 及Pro-GRP治疗前后水平对疗效预测的临床价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性研究。2016年2月至2018年12月在复旦大学附属中山医院呼吸科接受化疗的249例SCLC患者的病例。SCLC 分期参考美国癌症联合委员会 (American Joint Committee on Cancer,AJCC)肺癌分期(第8版)[8]及美国退伍军人分期法。纳入标准:经组织学病理明确诊断的SCLC 患者;所有SCLC 患者均为初诊及初次治疗;至少接受2周期规范化学治疗并随访。排除标准:存在心、脑、肝、肾等严重脏器基础疾病;既往因肺癌接受过全身化学治疗或放疗者。

1.2 治疗方案 所有患者均接受一线化疗,EP方案(EP:依托泊苷100 mg/m2第1～3 天+顺铂75 mg/m2第1天静脉滴注,每3～4周1次),或EC方案(依托泊苷100 mg/m2第1～3天,卡铂第1天静脉滴注每3～4周1次)。

1.3 疗效评估 按照实体瘤疗效评价标准(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors,RECIST)1.1[9]:完全缓解 (complete response,CR)、部分缓解 (partial response,PR)、疾病稳定(stable disease,SD)和疾病进展 (progressive disease,PD)。采用查阅门诊、住院病历及通过电话方式;记录患者的基本临床特征以及疗效。

1.4 血清肿瘤指标检测方法 NSE 正常值<16.3μg/L (检测上限为370μg/L) [罗氏,电化学发光方法]。Pro-GRP 正常值<65.7 ng/L (检测上限为5 000 ng/L) [罗氏,电化学发光方法]。在第1、3周期化疗前收集血样以获得标志物的治疗前、治疗后值。

1.5 统计学分析 采用SPSS 26.0统计学软件分析数据。计量资料为非正态分布,用中位数 (M)下四分位数 (Q1)上四分位数 (Q3)描述,组间比较采用秩和检验;计数资料以例数及构成比描述;组间比较采用秩和检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基线特征 总共249 例患者符合入组标准,其中男性219例(88.0%),女性30例(12.0%);中位年龄63 (57,68)岁。年龄≤65 岁159 例(63.9%),>65 岁90 例 (36.1%);肿 瘤 分 期 局限期87 例 (34.9%),广泛期162 例 (65.1%);病理类型:小细胞癌211例 (84.7%),复合型小细胞癌38例 (15.3%);体能状态ECOG 评分PS 0～1分239例(96.0%),2～3分10例(4.0%);所有患者均接受含铂类方案化疗,其中EP方案化疗190例(76.3%),EC方案59例(23.7%)。局限期患者在化疗早期 (2周期内)未行同步放疗;广泛期患者未行放射治疗。2周期后疗效:CR3例(1.2%),PR 166 例 (66.7%),SD 67 例(26.9%),PD 13例(5.2%)。见表1。

表1 患者基线特征 (n=249)

2.2 生物标志物疗效预测价值分析 按疗效分组,CR+PR 为 缓 解 组169 例,SD 为 稳 定 组67 例,PD为进展组13例。CR+PR 组和SD 组治疗前和治疗后NSE 值均较PD 组明显降低,CR+PR 组治疗后NSE 值又较SD 组降低 (P值均<0.05);治疗前Pro-GRP 值在各组间差异无统计学意义(P>0.05),治疗后CR+PR 组Pro-GRP 值较SD 组及PD 组均明显降低(P值均<0.05);各组治疗后NSE和Pro-GRP水平均较治疗前明显降低(P<0.05),见表2。

表2 各治疗反应组治疗前后NSE、Pro-GRP值比较 [M(Q 1,Q 3)]

按是否缓解分组,CR+PR 为缓解组169例,SD+PD 为未缓解组80例,缓解组与未缓解组治疗前NSE、Pro-GRP 值的差异均无统计学意义(P>0.05);缓解组治疗后NSE、Pro-GRP值均小于未缓解组,各组治疗后NSE 和Pro-GRP水平均较治疗前明显降低 (P<0.05),差异有统计学意义(P<0.05),见表3。

表3 缓解组与未缓解组治疗前后血清NSE、Pro-GRP水平比较 [M(Q 1,Q 3)]

3 讨论

SCLC具有神经内分泌功能,NSE是神经内分泌细胞特有的烯醇化酶的同工酶,在SCLC中有过量表达[10]。胃泌素释放肽具有促胃泌素分泌作用,Pro-GRP是其前体,在血液中较为稳定,常用于评价SCLC 的治疗疗效和早期复发[11]。一项荟萃分析结果显示,Pro-GRP 在纯SCLC 患者诊断的敏感度为84%[12]。在SCLC 患者中,二者在人群升高水平显示出不同的分布差异,这种差异是否对患者的疗效有预测价值为本研究的目的。

既往研究[13]显示广泛期患者血清Pro-GRP 水平高于局限期患者且敏感度明显高于NSE。有文献报道在第1～2周期治疗期间,基础Pro-GRP及NSE高水平和治疗后下降与不良结果相关[14],在第2周期治疗之前,Pro-GRP 的基线值能有效地表明治疗反应的不足。另一项研究显示[15]在SCLC人群中,Pro-GRP 从基线到第1 周期以及从第1周期到第2周期的下降与疾病无进展相关。本研究结果显示:治疗前后NSE值能预示早期疾病进展,且能反应更好的治疗效果。而治疗前Pro-GRP 值在各反应组间的差异未在本研究中体现。对治疗后NSE及Pro-GRP值进行分析,结果显示:在缓解组与未缓解组均体现出现明显差异,且治疗后值越低治疗效果愈佳,这与Petrovic等[16]既往研究结果相似。

本研究中所检测的基线NSE、Pro-GRP值均为初治指标,一线化疗前未有其他治疗因素干扰。局限期患者在2周期化疗结束前并未行同步放射治疗,所检测的肿瘤标志物值均为化疗后改变。由于局限期与广泛期的患者存在治疗上的差异(局限期患者存在后续序贯放疗),避免了因治疗方案不同产生的结果干扰;也避免了人为分组导致数据偏倚。不足之处为回顾性研究,为单中心数据,样本量仍需进一步积累。总之,治疗后NSE、Pro-GRP能预示早期的疗效分级,有助于临床医生在SCLC患者诊治中进行疗效判定及后续方案调整。治疗前后NSE 值预示早期疾病进展。治疗后NSE、Pro-GRP值越低预示更好的疗效。治疗前后NSE、Pro-GRP 值对近期疗效有较好的预测价值。

利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突