慢性血栓栓塞性肺动脉高压的药物治疗进展

郭文亮 洪城

广州医科大学附属第一医院呼吸与危重症医学科 广州呼吸健康研究院 呼吸疾病国家重点实验室510120

慢性血栓栓塞性肺动脉高压 (chronic thromboembolic pulmonary hypertension,CTEPH)属于第四大类肺动脉高压,是一种可能被治愈的肺动脉高压,其发病率约为4/100万[1]。CTEPH 诊断标准需同时满足以下条件:充分抗凝治疗至少3个月;CT 肺动脉造影或肺通气灌注显像或直接肺动脉造影提示存在肺栓塞征象;右心导管测定肺循环血流动力学符合毛细血管前肺动脉高压;除外其他肺动脉阻塞性病变。

目前认为,CTEPH 由两方面引起:一方面,未溶解的血栓发生机化导致肺血管床阻塞。研究结果表明,0.4%～9.1%的CTEPH 由急性肺栓塞发展而来[2-5]。74.8%的CTEPH 既往有急性肺栓塞病史,56.1%的CTEPH 既往有下肢深静脉血栓病史[6]。另一方面,越来越多的临床证据证实在非机化血栓梗阻区还存在与肺动脉高压类似的肺小动脉病变,这也是部分患者栓塞面积和肺血管阻力(pulmonary vascular resistance,PVR)升高不匹配的原因。

部分 CTEPH 患者可以行肺动脉内膜剥脱术(pulmonary end arterectomy,PEA)达到治愈。因此,推荐对所有确诊CTEPH 患者首先进行PEA 可能性评估。然而,约1/2患者PEA 术后仍有持续性/复发性肺动脉高压,或者存在远端肺血管栓塞不适宜行PEA[7-8]。对于上述患者,可供选择的治疗方法有经皮肺动脉球囊成形术(balloon pulmonary angioplasty,BPA)或靶向药物治疗。而PEA 和BPA 需在有经验的CTEPH 中心进行。源于肺动脉高压与CTEPH 两者临床与病理表现有相似之处,近年来,很多肺动脉高压靶向药物应用于CTEPH 患者中。现将CTEPH 药物治疗进展综述如下。

1 基础药物治疗

对无抗凝禁忌证的CTEPH 患者建议长期充分抗凝治疗,以预防复发性静脉血栓栓塞事件和肺动脉原位血栓形成。目前尚未有新型口服抗凝药在CTEPH 应用的随机对照试验研究,2018 年科隆共识会议建议选用华法林抗凝[9]。新型口服抗凝药克服了华法林的局限性,与食物无相互作用、与较少药物有相互作用、无需常规抗凝监测等优点,其在急性肺栓塞治疗及延长抗凝中的疗效和安全性在很多随机对照试验研究中被证实。然而,部分CTEPH由肺栓塞发展而来,因此有新型口服抗凝药治疗CTEPH的临床研究报道。2018 年,Gavilanes-Oleas等[10]报道20例CTEPH 患者应用新型口服抗凝药的治疗情况,在随访期间 [(20±14)个月]未见复发性静脉血栓栓塞症发生,有1例患者跌倒后出血。初步显示其疗效及安全性。Sena等[11]回顾501例CTEPH 患者抗凝治疗,412例患者使用华法林,其中100 例中途转换为新型口服抗凝药。最后,412例使用华法林患者及134 例使用利伐沙班患者纳入统计。结果显示,有效性方面:2 组复发性静脉血栓栓塞发生率差异无统计学意义 (P=0.55);安全性方面:华法林组大出血事件及与出血相关的全因死亡率明显高于利伐沙班组 (14.8% 比8.9%,4.85%比2.2%)。说明新型口服抗凝药疗效与华法林相当,出血风险较华法林低。然而,Bunclark等[12]回顾可手术的CTEPH 患者,794例患者使用华法林,206例患者使用新型口服抗凝药,平均随访612 d,2组出血事件相当,但新型口服抗凝药组血栓复发率较高(4.62%/人年比0.76%/人年,P=0.008)。上述结果不一可能与入选的研究对象不同有关,有待大型随机对照试验研究进一步验证。

2 靶向药物治疗

2.1 不适宜PEA 或PEA 术后持续性/复发性肺动脉高压的靶向药物治疗 鸟苷酸环化酶激动剂利奥西呱是唯一具有CTEPH 治疗适应证的药物,用于PEA 术后持续性/复发性或慢性不能手术治疗的CTEPH 且WHO 心功能分级(WHO function of cardiac,WHO-FC)为Ⅱ～Ⅲ级的成年患者。源于肺动脉高压与CTEPH 两者临床与病理表现有相似之处,其他肺动脉高压靶向药物,如内皮素受体拮抗剂、5-磷酸二酯酶抑制剂和前列环素类似物,也有随机对照试验研究探讨其在CTEPH 患者中的疗效和安全性。

2.1.1 鸟苷酸环化酶激动剂 利奥西呱是一种可溶性鸟苷酸环化酶激动剂,它通过一氧化氮信号通路发挥作用。研究表明,随着肺动脉压力和PVR 升高,内皮细胞功能障碍加重、一氧化氮水平下降。利奥西呱最大的特点是不依赖一氧化氮水平,直接刺激鸟苷酸环化酶导致平滑肌细胞中环磷酸鸟苷生成增多,起到抗纤维化、舒张血管、抗增生及抗炎作用。

CHEST-1研究[13]是一个多中心、随机、双盲的Ⅲ期临床研究,其纳入261例不能手术或术后仍有持续性/复发性肺动脉高压、WHO-FC 为Ⅱ～Ⅲ级为主的成年CTEPH患者,以2∶1 比例随机分为利奥西呱组和安慰剂组,16周治疗后,利奥西呱组主要终点6 分钟步行距离(6-minute walking distance,6MWD)较安慰剂组提高46 m,次要终点PVR、N 末端脑利钠肽前体 (N-terminal pro-brain natriuretic peptide,NT-proBNP)和WHO-FC都明显降低。与利奥西呱组比较,安慰剂组临床恶化事件更多。亚组分析显示[14],接受利奥西呱治疗的21 例中国CTEPH 患者6MWD 与基线相比增加51 m,安慰剂组下降48 m,2组最小二乘均数差为102 m。

CHEST-2研究[15]是评估利奥西呱长期安全性和有效性的开放性扩大临床试验。CHEST-1 研究中237 例CTEPH 患者进入CHEST-2研究,原利奥西呱组通过8周的假滴定维持原利奥西呱剂量继续治疗,原安慰剂组通过8 周的利奥西呱滴定治疗。结果显示,原利奥西呱组6MWD 和WHO-FC能保持原改善状态,原安慰剂组给予利奥西呱治疗后有CHEST-1相同的改善效果。1年及2年生存率分别为97.0%和93.0%,无临床恶化事件发生率分别为88.0%和82.0%。CHEST-2研究还显示,利奥西呱组出现咯血与肺出血不良事件和严重不良事件的比例分别为3.0%和2.0%,而在CHEST-1 研究中,这个结果分别是2.0%和2.0%,说明长期应用利奥西呱并没有明显增加不良事件的发生,支持利奥西呱在CTEPH 患者中的长期应用。

2.1.2 内皮素受体拮抗剂

2.1.2.1 波生坦 CTEPH 的第一项随机对照试验BENEFiT 研究[16]主要随访观察波生坦对于不能手术或PEA 术后残留肺动脉高压的CTEPH 患者的疗效。该研究纳入157例患者 (波生坦组77例,安慰剂组80例),随访观察16周,与安慰剂组比较,波生坦组PVR 下降24.1%(P<0.000 1),心指数和NT-proBNP 均显著改善,但6MWD、WHO-FC和临床恶化时间并无改善。

2.1.2.2 安立生坦 AMBER-1研究[17]是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究,评估安立生坦在不适宜PEA 的CTEPH 患者中的疗效和安全性。该研究总共纳入28 例患者 (安立生坦组15 例,安慰剂组13 例),结果显示6MWD、NT-proBNP 和PVR 均有改善的趋势。但是,由于该研究筛选率低和筛选失败率高导致样本数低,检验效能不足,最终差异无统计学意义。

2.1.2.3 马昔腾坦 MERIT-1研究[18]是一项评估马昔腾坦在不能行PEA 的CTEPH 患者的疗效和安全性研究。该研究纳入80例患者,以1∶1比例随机分为马昔腾坦组和安慰剂组,结果显示,第16周时马昔腾坦组PVR 较安慰剂组下降16.0%,第24 周时次要观察指标6 MWD 改善34 m。主要不良反应为外周水肿 (23.0%)、血红蛋白下降(15.0%)。马昔腾坦组耐受性好,并无因不良反应导致患者退出研究,严重不良反应明显少于安慰剂组 (8.0%比18.0%)。

2.1.3 5-磷酸二酯酶抑制剂 Suntharalingam 等[19]报道在一项随机、双盲、安慰剂对照研究中,共纳入19例不适宜PEA 的CTEPH 患者 (西地那非组9例,安慰剂组10例),经过12周治疗观察,与安慰剂组比较,西地那非组PVR下降197 dyn·s/cm5。6WMD 及NT-proBNP 虽有改善趋势,但因样本量少,差异无统计学意义。暂无他达那非在CTEPH 中疗效和安全性的随机对照试验研究。

2.1.4 前列环素类似物 CTREPH 研究[20]是一项多中心、随机、双盲、Ⅲ期临床研究,主要评估瑞莫杜林皮下注射在不能手术或术后仍有持续性/复发性肺动脉高压的CTEPH 患者中的疗效和安全性。该研究与其他靶向药物随机对照试验研究不同的是,入选更多的心功能Ⅲ～Ⅳ级的患者。为了避免药物输注部位疼痛对双盲试验的影响,对照组选择的不是安慰剂治疗而是低剂量瑞莫杜林皮下注射。研究共纳入105例患者,按1∶1随机分为高剂量组和低剂量组。治疗24周后,高剂量组主要终点6 MWD 较低剂量组提高40.69 m。临床恶化方面,2组差异无统计学意义,主要不良反应为输注部位疼痛。

肺动脉高压的治疗目标是尽量将患者的危险程度保持低危状态。评估危险程度的指标,如WHO-FC、6MWD、NT-ProBNP、右心房压力、心指数、混合静脉血氧饱和度,均能评估患者病情并提示生存预后[21]。同样,PVR 也具有相似的作用,所以大多数研究都把这些指标作为主要或次要观察指标。上述大样本随机对照试验研究评估指标的变化见表1。

表1 各靶向药物在CTEPH 患者中的治疗效果

2.1.5 其他 对于不能手术或术后仍有持续性/复发性肺动脉高压的CTEPH 患者,目前尚无不同信号通路的靶向药物联合治疗或头对头比较的随机对照试验研究。研究表明,BPA 可改善CTEPH 患者血流动力学和心功能[22]。那么,唯一具有CTEPH 治疗适应证的利奥西呱与BPA 哪种治疗方案更能改善CTEPH 患者,头对头比较的RACE 研究 (Clinical Trials.gov,NCT02634203)和 MR BPA 研究[23]可以回答这个问题。2019年发表的一篇meta分析中,共纳入23个临床试验,631 例CTEPH 患者行BPA,823例CTEPH 患者服用利奥西呱治疗,结果显示在血流动力学方面,BPA 组较利奥西呱组能更好地降低右心房压、平均肺动脉压及PVR[24]。在运动耐力及心功能方面也是BPA 组优于利奥西呱组。

至于利奥西呱与BPA 联合治疗,Wiedenroth 等[25]报道了36例不适宜PEA 的CTEPH 患者,在接受利奥西呱治疗12周后,再给予BPA 联合治疗。结果显示,利奥西呱治疗12 周时,WHO-FC、NT-proBNP、mPAP 和PVR均有所改善,6MWD 增加20 m,但差异无统计学意义。与利奥西呱治疗12 周时比较,BPA 联合治疗后上述各指标均进一步改善。WHO-FC 改善率由原来的36.1%增加到94.4%,6MWD进一步增加58 m。但该研究没有随机分成联合治疗组和单一利奥西呱或BPA 治疗组,是否联合治疗优于单一治疗,尤其优于单一BPA治疗还有待进一步证实。

2.2 PEA 术前靶向药物桥接治疗 PEA 术前可能需要靶向药物治疗改善血流动力学。注册登记资料也显示1/2以上患者术前接受1种或2种靶向药物治疗[26]。在一项单盲随机研究中,25例CTEPH 患者在PEA 术前被随机分为使用波生坦组和不使用波生坦组[27]。16周后,使用波生坦组在PVR、6MWD 和mPAP均有改善。然而,2组的术后病死率和短期内再住院率差异无统计学意义。

另一项回顾性研究中,在PEA 术前,111 例CTEPH患者接受靶向治疗,其中包括波生坦、西地那非、依前列醇和联合治疗,244例未接受靶向治疗[28]。接受药物治疗的患者在血流动力学或术后结果方面几乎没有改善,并且与未接受药物治疗的患者比较,行PEA 的时间明显延迟(药物治疗组8.9个月,非药物治疗组4.4个月)。在国际CTEPH 注册研究中,接受桥接治疗的患者与未接受桥接治疗的患者在并发症方面差异无统计学意义,但桥接治疗与病死率增加相关[29]。推测药物治疗可能通过增加血栓内膜组织的脆性干扰手术治疗效果。

目前,尚无证据证实PEA 之前桥接治疗的有效性。因此,符合PEA 的患者,可以给予靶向药物治疗,但不能因此而延迟手术。

3 总结与展望

药物治疗进一步进展有待于对CTEPH 的发病机制更深一步的理解,CTEPH 动物模型的缺乏是对发病机制理解的最大阻碍。利奥西呱是目前唯一具有CTEPH 治疗适应证的药物,但目前的靶向药物的随机对照试验研究结果显示,马昔腾坦和曲前列尼尔在不适宜PEA 的CTEPH 患者中的疗效和安全性已得到证实。靶向药物联合治疗是否有进一步的疗效,需要更多的随机对照试验研究去证实。BPA 术前或术后使用靶向药物治疗是否有进一步获益也需要更多的随机对照试验研究去证实。

利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突