重症肺炎患者早期免疫功能变化对疗效及预后的影响

王凡 陈旭昕 孟激光

解放军总医院第六医学中心呼吸与危重症医学科,北京100048

重症肺炎是临床上常见的急危重症,具有起病急、进展快、并发症多、病死率高等特点。尽管目前的诊断、治疗和疫苗预防手段不断更新,重症肺炎患者的病死率仍可达30%左右[1]。重症肺炎患者常出现免疫功能紊乱,病原菌、免疫功能相互作用可能是肺炎重症化的重要原因。目前多项研究表明重症肺炎患者的细胞免疫功能下降,T 淋巴细胞减少[2-3],而对于体液免疫功能的评价较少,本研究旨在明确重症肺炎患者早期免疫功能的变化及其与疾病严重程度、治疗效果和预后的相关性,以期为免疫调节剂用于重症肺炎的临床治疗提供循证医学依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 前瞻性研究。入组2018年1月至2019年12月解放军总医院第六医学中心呼吸科重症监护病房 (respiratory intensine care unit,RICU)收治的重症肺炎患者46例。入组符合美国感染疾病学会/美国胸科学会 (IDSA/ATS)于2007年制定的重症肺炎标准[4]。排除标准:存在其他部位感染、免疫系统疾病、血液系统疾病、肿瘤、近期使用过免疫抑制剂或增强剂、年龄<18岁患者。

1.2 研究方法 收集入组患者的临床资料,包括:(1)基本信息:性别、年龄;(2)分别在入院第1天、第3天和第7天检测临床指标:血常规、C反应蛋白 (C-reactive protein,CRP)及临床肺部感染评分 (Clinical Pulmonary Infection Score,CPIS);(3)分别在入院第1天、第3天和第7天检测免疫功能指标:T 淋巴细胞亚群CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+,血清免疫球蛋白Ig A、Ig M、IgG;(4)临床疗效评价:治疗7 d后评估患者疗效,将入组患者分为2组,好转组包括痊愈、显效或进步,恶化组包括无效或死亡;痊愈:症状、体征、实验室检查和病原学4项恢复正常;显效:病情明显好转,但上述4项有1项未完全恢复正常;进步:用药后有好转,但达不到显效标准;无效:用药后病情无明显进步或有加重者;比较2组间免疫功能的差别;(5)观察终点:好转出院或死亡。

1.3 统计学方法 应用SPSS 21.0统计软件进行统计学分析,计量资料用±s表示,2组间比较采用独立样本的t检验,计数资料比较采用χ2检验,不同时点的比较采用重复测量的方差分析,P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组一般资料比较 46例重症肺炎患者均纳入最终分析,根据治疗结果分为好转组27 例,恶化组19 例,2 组性别年龄差异无统计学意义(P>0.05),2组WBC、NEU、CRP差异均无统计学意义(P>0.05),但WBC、NEU、CRP 均高于正常范围,见表1。

表1 2组一般资料和白细胞计数、中性粒细胞和C反应蛋白比较

2.2 2组治疗前后CPIS、LYM、CD3+和CD4+比较 CPIS评分好转组在治疗前和治疗第3天无明显变化,治疗第7天明显下降,而恶化组则随着时间延长逐渐升高,在组间、时点间以及组间·时点间交互作用差异有统计学意义 (P<0.05);LYM 好转组逐渐升高,而恶化组无明显变化,在时点间以及组间·时点间交互作用差异有统计学意义(P<0.05);CD3+好转组逐渐升高,恶化组在第3天有升高趋势后又逐渐下降,在组间、时点间以及组间·时点间交互作用差异均有统计学意义(P<0.05);CD4+好转组呈逐渐升高,恶化组逐渐下降,在组间及组间·时点间交互作用差异有统计学意义(P<0.05);见表2。

表2 2组患者治疗前后CPIS、LYM、CD3+和CD4+比较 (±s)

表2 2组患者治疗前后CPIS、LYM、CD3+和CD4+比较 (±s)

注:同一时间点2组比较,a P <0.05;组内治疗7天与治疗前比较,b P <0.05

组别 例数 CPIS (分)LYM (×109/L)治疗前 治疗3 d 治疗7 d 治疗前 治疗3 d 治疗7 d好转租 27 7.44±1.19 7.44±1.58 5.96±1.53ab 0.67±0.32 0.80±0.38 0.95±0.37b恶化组 19 7.47±1.35 7.79±1.44 8.41±1.12 0.83±0.49 0.89±0.57 0.87±0.56组间 F =6.813，P =0.012 F =0.570，P =0.454时点间 F =3.554，P =0.033 F =3.792，P =0.031组间·时点间 F =24.944，P <0.001 F =5.286，P =0.027组别 例数 CD3+（cells/μl）治疗前 治疗3 d 治疗7 d CD4+（cell/μl）治疗前 治疗3 d 治疗7 d好转组 27 445.56±276.69 516.41±264.85 709.22±288.51ab 293.63±217.28 326.82±177.93 422.30±181.09ab恶化组 19 539.58±372.42 556.95±376.85 513.06±341.27 316.94±160.62 308.90±165.05 286.94±170.24组间 F =3.125，P =0.029 F =3.316，P =0.038时点间 F =3.678，P =0.033 F =2.168，P =0.125组间·时点间 F =10.923，P <0.001 F =6.535，P =0.003

2.3 2组患者治疗前后CD8+、Ig A、Ig M 和IgG比较 CD8+好转组逐渐升高,恶化组无明显变化,在时点间以及组间·时点间交互作用差异有统计学意义 (P<0.05);Ig A、Ig M 和Ig G 基本稳定无大变化,在组间、时点间以及组间·时点间交互作用差异均无统计学意义(P>0.05),见表3。

表3 2组患者治疗前后CD8+、Ig A、Ig M 和IgG 比较 (±s)

表3 2组患者治疗前后CD8+、Ig A、Ig M 和IgG 比较 (±s)

注:同一时间点2组比较,a P <0.05;组内治疗7天与治疗前比较,b P <0.05

组别 例数 CD8+ (cell/μl)Ig A (g/L)治疗前 治疗3 d 治疗7 d 治疗前 治疗3 d 治疗7 d好转租 27 138.89±97.23 178.52±134.68 260.07±143.73b 2.65±1.35 2.64±1.34 2.75±1.24恶化组 19 215.42±209.25 229.90±216.81 215.35±190.07 3.08±1.50 3.10±1.55 3.15±1.67组间 F =0.655，P =0.423 F =1.131，P =0.294时点间 F =5.101，P =0.008 F =1.364，P =0.261组间·时点间 F =9.469，P <0.001 F =1.097，P =0.339组别 例数 Ig M（g/L）治疗前 治疗3 d 治疗7 d IgG（g/L）治疗前 治疗3 d 治疗7 d好转组 27 0.77±0.39 0.80±0.38 0.85±0.42 11.47±2.93 11.94±3.30 11.95±2.73恶化组 19 0.72±0.38 0.72±0.37 0.73±0.35 12.08±4.48 11.80±3.94 12.87±5.47组间 F =0.341，P =0.563 F =0.386，P =0.538时点间 F =2.136，P =0.143 F =1.004，P =0.354组间·时点间 F =3.216，P =0.054 F =0.677，P =0.476

3 讨论

免疫功能状态可影响感染的发生、发展以及转归,尤其细胞免疫是机体抵抗感染的主要途径。重症肺炎患者存在免疫功能紊乱日益受到重视,有研究表明在重症感染过程中淋巴细胞易发生凋亡,导致CD4+T 淋巴细胞、CD8+T 淋巴细胞以及B 淋巴细胞均明显下降[5],同时炎症细胞被大量激活,释放出多种促炎和抗炎因子,最终导致机体免疫功能发生严重紊乱[6-7]。另有研究者认为重症感染过程中T 淋巴细胞减少的原因可能与免疫应答过程中T 淋巴细胞迁移到感染部位、器官损伤部位或外周淋巴组织有关[8-9]。本研究结果显示在重症肺炎的起始阶段即存在中性粒细胞计数升高,而淋巴细胞总数、CD4+T 淋巴细胞及CD8+T 淋巴细胞计数明显下降,提示中性粒细胞过度激活,而淋巴细胞凋亡显著增加,使机体处于免疫抑制状态,无法参与免疫反应的有效调控。

有研究指出重症感染患者入住ICU 时初始淋巴细胞降低的程度 (尤其是T 淋巴细胞)与预后有关,即淋巴细胞计数水平越低预后越差[10]。但从本研究好转组与恶化组入院第1天的临床资料比较来看,2 组重症肺炎患者的性别、年龄、CPIS评分、CRP及初始白细胞计数、中性粒细胞计数、淋巴细胞计数、CD4+T 淋巴细胞、CD8+T 淋巴细胞、Ig A、Ig M、IgG 均无明显差异。入院第3天2组患者的免疫功能指标差异仍无统计学意义,而第7天好转组的CD3+T 淋巴细胞计数及CD4+T 淋巴细胞计数均明显高于恶化组,且差异有统计学意义。这提示重症肺炎患者的转归和预后可能与初始的免疫状态无关,而与免疫功能是否能早期恢复有关。

T 淋巴细胞水平能够反映机体的细胞免疫功能,其动态变化能够评估治疗效果、预示疾病的转归[11]。研究表明持续的T 淋巴细胞减少,尤其是CD4+T 淋巴细胞水平的降低,对重症肺炎的治疗及预后有一定的提示意义,如果积极治疗1周后T淋巴细胞水平仍不能恢复甚至进行性下降,则往往提示预后不佳,死亡风险高[12]。本研究结果显示,在治疗过程中好转组患者第7 天的总淋巴细胞计数、CD3+T 淋巴细胞计数、CD4+T 淋巴细胞计数、CD8+T 淋巴细胞计数均较之前明显升高,差异有统计学意义(P<0.05),而恶化组无明显变化,也就是说随着T 淋巴细胞计数水平的升高,患者的临床转归也趋于好转,进一步表明T 淋巴细胞水平在评估重症肺炎的疗效中发挥重要作用。但比较好转与恶化2组重症肺炎患者第7天的免疫功能变化时,发现2组间CD8+T 淋巴细胞计数差异无统计学意义,所以考虑影响疗效和转归的主要是淋巴细胞总数和CD4+T 淋巴细胞计数能否早期恢复,但目前该时间节点尚不明确。

目前对于B 淋巴细胞和免疫球蛋白水平在重症感染患者中是否具有评估预后的作用已有不少研究,但结果仍存在争议,尚未得到统一结论[13-15]。本研究入组患者中,免疫球蛋白Ig A、Ig M、IgG的均值都在正常范围内,且治疗前和治疗后2组间差异均无统计学意义,提示免疫球蛋白水平在重症肺炎的严重程度、评估疗效和预测转归等方面作用较小。

本研究存在以下局限性:首先,本研究纳入样本量相对较少,因此存在选择性偏倚会导致结果的准确性受到影响;其次,重症肺炎可依据病因、病原学等因素进行分类,不同类型患者转归及预后不尽相同。本研究由于纳入的样本量偏少,没有依据年龄、病原学、感染部位等进行分类及亚组分析,可能影响相关免疫功能指标分析的准确性,需要在后续研究中进一步论证。

综上所述,重症肺炎是临床上常见的急危重症,病死率高。患者发病初期淋巴细胞总数及T淋巴细胞计数均处于较低水平,提示细胞免疫功能受到抑制,其能否早期恢复是评估治疗效果、预示疾病转归的重要因素。

利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突