库欣病经蝶窦或经颅入路手术治疗后的预后及随访分析

曾 静，胥勋梅，张栋珉，杨舒雅，张 清，钱娴静，陈 娇，敬媛媛

（绵阳市第三人民医院内分泌科 四川 绵阳 621000）

库欣综合征（Cushing syndrome, CS）又称皮质醇增多症，以向心性肥胖、高血压、糖代谢异常、低钾血症和骨质疏松为典型表现的一种综合征。垂体性CS，又称为库欣病（Cushing’S disease, CD），是CS 中最常见的病因，占总数的70%左右[1]。CD 首选经蝶窦入路手术治疗。CD经蝶窦术后缓解率65%～98%，复发率7%～34%，未缓解者再次经蝶手术缓解率37%～61%[2]。

1.判断CD 术后缓解的指标

1.1 皮质醇

术后1 周内清晨血清皮质醇测定是目前公认的用于评估疗效的指标。清晨血清皮质醇水平低于140 nmoL/L（5μg/dl）者为缓解[1]。

1.2 24 h 尿游离皮质醇

可作为辅助评估指标。其低于参考值范围高值28 ～55 nmoL/L（10 ～20μg）/24 h 提示缓解，24 hUFC 高于276 nmoL/L（100μg/24 h）则提示肿瘤残存[1]。

1.3 促肾上腺皮质激素（ACTH）

王任直教授的一项研究显示：术后血ACTH 水平与术后内分泌早期缓解情况存在明显相关性。ACTH 早期缓解最佳临界值18.85 pg/mL[3]。余叶蓉教授的研究数据：术后次晨及1 周晨ACTH ＜20 ng/L，诊断术后缓解的敏感度分别为94%与96%特异度分别为97%与96%[4]。

1.4 去氨加压素（DDAVP）兴奋试验

被用于CD 手术后的随访，以预测患者的复发风险。国外的一项研究数据：以皮质醇（PCT）浓度的绝对增加值大于基础值的20%，ACTH 浓度的绝对增加值大于基础值的35%作为判断标准。PTC 及ACTH 预测复发的阳性预测值分别为80%与57%及预测复发的阴性值分别为92%与90%[5]。

1.5 DDAVP 兴奋试验联合小剂量地塞米松过夜抑制试验（CDDT）血PTC 浓度绝对增加值大于基础值的50%，血浆ACTH 浓度绝对增加值大于基础值50%为判断标准。CDDT 兴奋试验PTC 及ACTH 预测复发的阳性预测值分别为77%与78%，预测复发的阴性值分别为100%与100%[6]。

2.CD 经蝶窦人路术后存在延迟缓解的情况

经蝶窦人路术后内分泌未即刻缓解的病人，应密切随访，不建议立即行二次手术[7]。国外的一项研究数据，经蝶窦手术治疗的CD 患者1620 名，其中35 名（5.6%）表现为延迟缓解[8]。另一项数据，5 例CD 患者经鼻-蝶窦入路术后17 ～60d 延迟缓解。其中3 例缓解，2 例在分别术后6 月，11 月复发[9]。

3.CD 蝶窦入路手术治疗后的转归

CD 术后未缓解或复发者治疗难度及手术风险大，存在二次甚至三次复发可能。一项回顾性研究，北京协和医院神经外科行经蝶窦手术的32 例CD 患者，首次术后缓解27 例，长期缓解16 例，复发11 例。初次经蝶术后无效患者5 例[10]。

首次术后复发11 例患者中8 例经二次经蝶手术治疗，4 例未缓解，4 例缓解的患者中3 例出现二次复发。二次复发后2 例行垂体伽马刀治疗；l 例先行肾上腺切除术再行垂体放疗；至最随访期限内分内分泌指标再度异常者1 例，怀疑第3 次复发。4 例二次经蝶术后未缓解，所有4 例术质均行垂体放疗或伽马刀刀，至随访时达缓解。另外3 例未行二次经蝶术，1 例行左右肾上腺切除，出现肾上腺皮质功能低功能。2 例右侧肾上腺切除，其中1 例辅伽马刀治疗[10]。

初次术后无效的患者5 例，有4 例再次经蝶术后，皮质醇仍高，2 例经垂体放疗，2 例先后行双侧肾上腺切除。1 例微腺瘤行伽马刀治疗及双侧肾上腺切除，发展为Nelson 综合征[10]。

目前针对于抑制CD ATCH 分泌的药物包括生长抑素受体激动剂—帕瑞肽。美国FDA 于2012 年12 月年正式批准帕瑞肽用于治疗无法手术及手术失败的CD 患者[11]。在我国还未被批准使用。多巴胺受体激动剂—卡麦角林，研究显示20%～40%的患者接受卡麦角林治疗后CD 缓解[12]。帕瑞肽联合卡麦角林的总有效率为53%[13]。

4.影响CD 术后残留和复发的因素

（1）微腺瘤术后缓解率明显高于大腺。（2）病理为腺瘤，增生，阴性缓解率分别为85%，24%，45%。（3）垂体腺瘤中侵袭性垂体腺瘤的预后差。（4）肿瘤切除加瘤周部分垂体切除的疗效要优于肿瘤选择性切除[14-15]。（5）擅长经蝶手术治疗CD 的神经外科医生，微腺瘤的治愈率到80%～90%，大腺瘤治愈率不足60%。经验较少的中心，长期缓解率只接近50%[16]。（6）其他因素：弥漫性促肾上腺皮质激素细胞增生；肿瘤可能出现在垂体柄；异位腺瘤（蝶鞍旁肿瘤，或海绵窦）[17]。

5.CD 的死亡风险

一项meta 分析对CD 病死率研究进行系统评价。CD患者的标准病死率（SMR）为1.84。初次手术后有持续性疾病的CD 患者的SMR 为3.73。未获得初始手术治愈的CD患者与死亡率过高相关[18]。CD 患者Kaplan-Meir 生存曲线分析中，CD 术后未缓解组生存率是明显低于缓解组[19]。库欣综合征与过度死亡相关，主要由心血管事件或感染引起。CD 的死亡中也描述了与精神疾病相关的自杀[20]。值得提出的是活动性CD 患者有静脉血栓形成的风险。CS 术后VTE 的发病率甚至与骨科大手术相仿[21]。一般认为抗凝药物需常规应用于拟行垂体手术或岩下窦静脉取血的CS 患者。另外也需考虑其出血风险[22]。

6.CD 患者选择经蝶窦人路或经颅人路后需密切随访。

术后1 周内要检测血除了查皮质醇和ACTH 水平以评估手术治疗的效果外，还需要评估血栓栓塞和感染相关情况[1]。术后1、3、6 个月及1 年以及此后每年需要长期随访，密切观察缓解或复发情况及监测垂体前叶功能等[1]。

7.总结

CD 首次经蝶窦或经颅入路手术治疗。首次未缓解及复发患者通常需要经蝶或经颅入路再次手术治疗，需辅以垂体放疗、垂体伽马刀治疗、单侧或双侧肾上腺切除。研究显示帕瑞肽联合卡麦角林治疗CD 的总有效率达53%。初次手术后患有持续性疾病的CD 患者的标准病死率升高，主要死于心血管事件及感染，精神相关性自杀不容忽视。CD 患者经蝶窦人路无论是否缓解都应长期规范随访。