1例冠脉搭桥术后患者的抗感染治疗方案分析* *

陈 涛，龚晓明，蔡 飞

(1.湖北科技学院药学院，湖北 咸宁 437100；2.咸宁市中心医院/湖北科技学院附属第一医院药学部；3.咸宁市中心医院/湖北科技学院附属第一医院放射科；4.湖北科技学院糖尿病心脑血管病变湖北省重点实验室)

1 病例资料

患者，男，53岁，身高167cm，体质量59kg。患者因“体检发现冠状动脉狭窄1月余”于2018年7月5日收治入院。患者既往有脑梗塞、糖尿病、多发动脉粥样硬化斑块形成病史，1月前曾行冠状动脉造影术，否认食物和药物过敏史。入院查体：T36.5℃，P80次/min，R20次/min，血压126/70mmHg。冠状动脉造影术提示：左主干远端狭窄50%，前降支开口狭窄80%，回旋支开口狭窄60%，近端狭窄90%，第一钝缘支近端狭窄90%，右冠近端闭塞。入院诊断：①冠心病：陈旧性下壁心肌梗死；②脑梗塞：椎动脉支架置入术后；③糖尿病：糖尿病眼病；④多发动脉粥样硬化斑块形成。

入院当日医生给予盐酸甲砜霉素甘氨酸脂(1.0g iv bid)预防感染。第6d患者在全麻下行非停跳冠脉搭桥术，手术过程顺利，持续时间为5.6h，术后停用盐酸甲砜霉素甘氨酸脂，当天患者出现发热、烦躁、不能有效咳痰等不适。术后第1d患者发热、咳嗽症状加重，胸口出现疼痛，热峰达39.2℃，给予BIPAP通气，白细胞计数11.66×109/L，中性粒细胞比率85.3%，血小板计数98×109/L，双肺可闻及湿性啰音，胸部X线检查示双侧胸壁皮下积液，给予美罗培南(1.0g iv q8h)抗感染治疗，期间采取物理降温、激素退热、叩背排痰等处理，患者热峰值有所下降。术后第5d患者再次出现高热，体温达38.8℃；胸部X线检查示：胸部术后改变，右下肺纹理增宽；白细胞计数13.4×109/L，中性粒细胞比率88.1%，血小板计数73×109/L，CRP 66.5mg/L，降钙素原0.37ng/mL，痰涂片找到革兰氏阳性球菌，调整抗菌药物为美罗培南(1.0g iv q8h)联合替考拉宁(200mg iv bid)。术后第9d，患者仍有发热、咳嗽咳痰，白细胞计数20.44×109/L，中性粒细胞比率92.0%，CRP 57.1mg/L，降钙素原0.16ng/mL，肝肾功能正常。胸部CT显示：胸部术后改变，双侧少量胸腔积液并双下肺膨胀不全及感染；痰培养示肺炎克雷伯菌。药敏结果示：替加环素21S，庆大霉素18S，阿米卡星21S，妥布霉素19S，复方新诺明20S，美罗培南、亚胺培南为16R，余均耐药。请临床药师会诊，临床药师依据患者的病史及药敏培养结果，建议临床医生送血、导管尖端液培养，将抗菌药物调整为替加环素(50mg iv q12h，首次剂量100mg)+美罗培南(2.0g iv q8h)+阿米卡星(0.6g iv qd)，美罗培南给药时间延长为3h。术后第11d，患者仍发热，胸口疼痛明显，咳嗽排痰困难，给予物理刺激排痰，持续吸氧，白细胞计数26.02×109/L，中性粒细胞比率97.4%，CRP180.5mg/L，降钙素原6.86ng/mL，血培养、导管尖端液培养结果均提示致病菌为肺炎克雷伯菌，药敏结果同术后第9d，继续目前的抗感染治疗。术后第18d，患者体温正常，白细胞计数11.62×109/L，中性粒细胞比率89.7%，CRP42mg/L，降钙素原0.31ng/mL，血培养结果无致病菌。术后第29d，患者伤口愈合可，无疼痛，体温及各项感染指标较前恢复，回当地治疗。

2 讨 论

2.1 患者冠状动脉搭桥术后感染的危险因素

(1)自身因素：冠状动脉搭桥手术属于清洁手术，常规无需预防性使用抗菌药物，但由于该手术的复杂性及患者的自身条件、合并症等诸多因素，使感染率增加[1]。该患者既往有脑梗塞、糖尿病、动脉粥样硬化斑块形成病史，而基础疾病较重、高龄、心功能低下、合并糖尿病等容易导致术后感染[2]，尤其是糖尿病患者，是发生术后感染的高危人群。

(2)手术因素：冠状动脉搭桥手术类型复杂，持续时间长，是切口感染增加的又一重要因素。患者手术时间为5.6h，而依据2015年版《抗菌药物临床应用指导原则》，对于手术时间大于3h的手术，术中需追加一次抗菌药物。患者术中并未追加抗菌药物，长时间手术野的暴露，创面接触细菌的机率增加，也会提高感染几率。同时，术中锯开胸骨会影响胸壁的血液循环[3]，游离胸内动脉使胸骨供血不足，影响切口的愈合，抗感染能力降低，合并胸内动脉损伤的患者，国内报道胸部切开感染率高达20%[4]。且患者术后一直留置引流管，胡小飞[5]等就曾报道，机械通气、各类留置尿管等侵入性操作和滥用抗生素均为碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯(CR-KP)感染的危险因素。

(3)药物因素：冠状动脉搭桥术患者术前及术后广谱抗菌药物的广泛使用，使其易产生耐药性。患者术前并无感染，但使用盐酸甲砜霉素甘氨酸脂治疗7d。甲砜霉素为广谱抗菌药物，抗菌谱包括需氧菌、厌氧菌、非典型病原体等，铜绿假单胞菌、不动杆菌属、肠杆菌属等常对其耐药。其不良反应较多，甚至可引起造血系统毒性反应[6-7]，故不推荐作为手术预防用药。同时该药还有较强的免疫抑制作用，较氯霉素强约6倍，而感染的发生是与机体的免疫功能密切相关的，该药物的免疫抑制作用可能加重了患者感染的风险。另术后患者分别使用美罗培南、美罗培南联合替考拉宁治疗，于第9d痰液、第11d血液中培养出CR-KP，这与很多学者之前的发现是一致的，即暴露于任何抗菌药物≥14d 为CR-KP败血症的独立危险因素[8-9]。

(4)其他因素：手术室及术区消毒不严格、术中无菌操作不规范也会增加手术感染的风险。心胸外科此次发生了多起CR-KP感染，不排除此类因素。

2.2 患者抗感染方案分析

患者术后当日即出现发热，考虑为术后发热，但感染不排除。术后第1d，患者发热、咳嗽症状加重，体温达39.2℃，白细胞、中性粒细胞比率升高，双肺可闻及湿性啰音，考虑为冠脉搭桥术后并发的肺部感染。依据吕晓等[10]报道，在冠状动脉搭桥术后合并下呼吸道感染的患者中，铜绿假单胞菌、不动杆菌、肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌等G-杆菌是主要致病菌，分离率达80.0%；而G+菌则占总数的19.4%，主要以金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌为主。患者感染症状明显，初始治疗方案宜覆盖最常见致病菌，结合本院的耐药监测数据，可选用美罗培南治疗。术后第5d，患者痰涂片找到革兰阳性球菌，结合患者的症状及流行病学资料，考虑混合感染，加用替考拉宁(200mg iv bid)。依据鲍登等[11]替考拉宁治疗重症革兰氏阳性菌感染与万古霉素疗效相似，但安全性较好。患者术后出现血小板减少，考虑为手术和感染所致，若使用具有相似抗菌谱的万古霉素，可能加重患者的血小板减少症，故选用替考拉宁。替考拉宁由于蛋白结合率高，消除半衰期长，为快速达到有效血药浓度，临床使用时早期给予足够负荷剂量至关重要需给予负荷剂量[12]，国内外说明书推荐严重感染时替考拉宁最大负荷剂量可达800mg(或12mg/kg)，欧洲说明书推荐负荷3次，中国新版说明书也推荐负荷3～5次。而我国的实际临床应用中，却普遍存在缺乏起始负荷剂量或负荷剂量偏低的现象，使得替考拉宁血药浓度达不到理想的治疗浓度范围，从而影响临床疗效[13]。

术后第9d，患者痰液培养示CR-KP，仅替加环素、 氨基糖苷类、复方新诺明敏感。肺炎克雷伯菌致病性较强，寄植几率相对较低，同时患者有广泛耐药(XDR)肠杆菌科细菌感染的危险因素，包括：患者病情危重、以往抗菌药的使用、外科手术及导管、引流管留置等[11-12]；另术后11d，血、导管尖端液培养结果也示致病菌为CR-KP(药敏结果同术后第9d)，明确患者的致病菌为CR-KP。停用替考拉宁，调整方案为替加环素(50mg iv q12h，首次剂量100mg)+美罗培南(2.0g iv q8h)+阿米卡星(0.6g iv qd)。目前对于CR-KP感染的治疗，主要是以替加环素和多粘菌素为基础的联合治疗方案[5]，但因多粘菌素国内市场供应较少，因此，多选用替加环素联合其他药物治疗。患者药敏结果示对替加环素、氨基糖苷类敏感，而主要涉及肺部、血流感染。替加环素的组织分布广，血药浓度低，不适宜单药治疗血流感染，常需与其他抗菌药物联用；有研究提示氨基糖苷类治疗CR-KP感染(80%为血流感染)可取得较好的疗效[14]，其使用剂量可最大为0.8g，分1次或2次给药；综合选用替加环素联合阿米卡星治疗。但多个临床研究提示，碳青霉烯类与多粘菌素、替加环素的联合方案治疗CR-KP的疗效优于其他联合方案；而碳青霉烯类(常用品种为亚胺培南和美罗培南)用于CR-KP感染的治疗需满足以下条件：① MIC≤8 mg/L；②大剂量(如美罗培南2g q8h)给药；③延长静脉滴注时间至2～3 h[15]。患者的药敏结果示美罗培南、亚胺培南为16mg/L，显然美罗培南的使用是有争议的。但相关的PK/PD研究显示，对于一些敏感性下降的菌株(MIC 4～16mg/L)，延长碳青霉烯类抗菌药物的静脉滴注时间，如每次静滴时间延长至3h，可使血药浓度高于MIC的时间(T>MIC)延长，部分感染病例有效，但目前尚缺乏大规模临床研究；故确定方案为替加环素(50mg iv q12h，首次剂量100mg)+美罗培南(2.0g iv q8h)+阿米卡星(0.6g iv qd)，美罗培南给药时间延长为3h。患者病情好转，回当地治疗。