对不可进行病灶切除术的结直肠癌肝转移患者实施肝动脉持续灌注化疗的效果

李 明，钟 胜，王有枝，吴绍腾，舒安康

（东莞市东华医院，广东 东莞 523000）

结直肠癌的发病率居各种癌症发病率的第三位。罹患该病可严重影响患者的健康[1]。结直肠癌患者在发病的早期无明显的临床症状。这导致很多该病患者的病情在发展到中晚期时才被确诊。晚期结直肠癌患者会发生癌细胞转移的情况。肝脏是结直肠癌患者癌细胞常见的转移器官。据统计，约有25% 的结直肠癌患者病情被确诊时癌细胞已经发生肝转移。而在结直肠癌肝转移患者中，有很多患者因各种原因而不可使用病灶切除术进行治疗。这严重缩短了该病患者的生存时间[2]。既往临床上主要对此类患者进行全身化疗，但疗效并不理想。肝动脉持续灌注化疗是一种新兴的化疗方法。目前，部分临床医生使用肝动脉持续灌注化疗法对不可进行病灶切除术的结直肠癌肝转移患者进行治疗[3]。本文主要是探讨对不可进行病灶切除术的结直肠癌肝转移患者实施肝动脉持续灌注化疗的效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本文的研究对象为2018 年10 月至2021 年1月期间东莞市东华医院收治的40 例结直肠癌肝转移患者。本次研究经该医院医学伦理委员会的批准。研究对象的纳入标准为：1）进行病理学检查的结果证实其患有结直肠癌，且存在癌细胞肝转移的情况。2）患者及其家属均签署了参与本次研究的知情同意书。研究对象的排除标准为：1）合并原发性肝癌及胃癌等其他部位的癌症。2）精神异常，不能配合完成本次研究。3）对本次研究中所用药物的耐受力较差。随机将这些患者分为对照组（n=20）和研究组（n=20）。对照组患者中有男性14 例，女性6 例；其年龄为46 ～72岁，平均年龄为（67.58±4.26）岁；其癌细胞发生肝转移的时间为3 ～50 个月，平均时间为（23.47±3.56）个月；其中有直肠癌患者9 例，结肠癌患者11 例。研究组患者中有男性13 例，女性7 例；其年龄为45 ～72 岁，平均年龄为（67.89±4.36）岁；其癌细胞发生肝转移的时间为3 ～50 个月，平均时间为（23.54±3.58）个月；其中有直肠癌患者8 例，结肠癌患者12 例。两组患者的一般资料相比，P＞0.05。

1.2 方法

对对照组患者进行全身化疗，方法是：在每个化疗周期的第一天至第七天，为患者每天静脉滴注0.5 g 的5- 氟尿嘧啶，每次滴注的时间为6 h。在每个化疗周期的第一天至第七天，为患者每天静脉滴注10 mg 的顺铂。3 周为一个疗程，连续治疗6个疗程。对研究组患者进行肝动脉持续灌注化疗，方法是：经患者的股动脉对其进行肝动脉数字减影血管造影检查。将微导管置入患者的肿瘤供血动脉中。连接微导管和动脉输液泵。在每个化疗周期的第一天，经导管为患者泵注85 mg/m² 的奥沙利铂和400 mg/m²的亚叶酸钙。在每个化疗周期的第一天，经导管为患者泵注2400 mg/m²的5-氟尿嘧啶，连续泵注48 h。3 周为一个疗程，连续治疗6 个疗程。

1.3 观察指标

1）在两组患者空腹时，抽取其6 mL 的外周静脉血。将获得的血液标本以3500 r/min 的速度离心10 min，分离血清。将血清放入内部温度为-20℃的冰箱中保存。使用化学发光免疫分析仪检测两组患者血清癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA） 及糖类抗原199（carbohydrate antigen199，CA199）的水平。使用自动荧光免疫分析仪检测两组患者血清CD4+及CD8+的水平，并计算其血清CD4+/CD8+。使用放射免疫法检测两组患者血清血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）及基质金属蛋白酶9（matrix metalloproteinase 9，MMP9）的水平。2）治疗后，观察两组患者发生贫血、恶心呕吐、肝脏毒性反应及血小板减少等不良反应的情况。

1.4 统计学方法

将本次研究中的数据均录入Excel 2019 中进行校对，并采用SPSS 23.0 统计软件进行处理，计量资料用均数± 标准差（±s）表示，采用t检验，计数资料用百分比（%）表示，采用χ²检验。以P＜0.05 为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗前后两组患者血清CEA 及CA199的水平

治疗前，两组患者血清CEA 及CA199 的水平相比，P＞0.05。治疗后，研究组患者血清CEA及CA199 的水平均低于对照组患者，P＜0.05。详见表1。

表1 治疗前后两组患者血清CEA 及CA199 的水平（± s ）

表1 治疗前后两组患者血清CEA 及CA199 的水平（± s ）

组别CEA（ng/mL）CA199（U/mL）治疗前治疗后治疗前治疗后研究组（n=20）15.86±2.473.11±0.24231.47±26.54110.33±15.26对照组（n=20）15.88±2.455.89±0.47232.58±26.73176.38±18.62 t 值0.02623.5580.13212.270 P 值0.9800.0000.8960.000

2.2 治疗前后两组患者血清CD4+、CD8+的水平及CD4+/CD8+

治疗前，两组患者血清CD4+、CD8+的水平及CD4+/CD8+相比，P＞0.05。治疗后，研究组患者血清CD4+、CD8+的水平及CD4+/CD8+均高于对照组患者，P＜0.05。详见表2。

表2 治疗前后两组患者血清CD4+、CD8+的水平及CD4+/CD8+（± s）

表2 治疗前后两组患者血清CD4+、CD8+的水平及CD4+/CD8+（± s）

组别CD4+（%）CD8+（%）CD4+/CD8+治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后研究组（n=20）32.47±4.1646.89±5.2431.26±3.1540.23±4.581.08±0.341.48±0.43对照组（n=20）32.58±4.1240.33±4.2831.28±3.1734.89±3.291.09±0.331.14±0.36 t 值0.0844.3360.0204.2350.0942.711 P 值0.9340.0000.9840.0000.9250.010

2.3 治疗前后两组患者血清VEGF 及MMP9的水平

治疗前，两组患者血清VEGF 及MMP9 的水平相比，P＞0.05。治疗后，研究组患者血清VEGF 及MMP9 的水平均低于对照组患者，P＜0.05。详见表3。

表3 治疗前后两组患者血清VEGF 及MMP9 的水平（± s）

表3 治疗前后两组患者血清VEGF 及MMP9 的水平（± s）

组别VEGF（ng/L）MMP9（μg/L）治疗前治疗后治疗前治疗后研究组（n=20）104.56±10.2842.59±3.14193.58±10.2470.22±7.56对照组（n=20）104.58±10.2672.36±8.25193.64±10.2686.47±8.63 t 值0.00615.0820.0196.334 P 值0.9950.0000.9850.000

2.4 治疗后两组患者发生不良反应的情况

治疗后，两组患者贫血、恶心呕吐、肝脏毒性反应及血小板减少的发生率相比，P＞0.05。详见表4。

表4 治疗后两组患者发生不良反应的情况[ 例（%）]

3 讨论

结直肠癌患者若未得到及时有效的治疗，其病情会不断进展，其癌细胞可发生肝转移[4]。有很多结直肠癌肝转移患者无法使用病灶切除术进行治疗。不可进行病灶切除术的结直肠癌肝转移患者发病后5 年的生存率仅为1%[5]。如何延长此类患者生存的时间是目前临床上研究的热门课题之一。对不可进行病灶切除术的结直肠癌肝转移患者实施全身化疗能在一定程度上延长其生存的时间，但疗效及安全性均不理想[6]。近年来，随着医疗技术的提高，肝动脉持续灌注化疗逐渐被临床上用于治疗结直肠癌肝转移[7]。

本次研究的结果显示，治疗后，研究组患者（进行肝动脉持续灌注化疗）血清CEA 及CA199 的水平均低于对照组患者（进行全身化疗），P＜0.05。这与张伟[8]研究的结果相一致。这是因为，对不可进行病灶切除术的结直肠癌肝转移患者实施肝动脉持续灌注化疗可经其肝动脉注射化疗药物，提高其局部药物的浓度，充分发挥药物的治疗作用[9]。结直肠癌肝转移患者的免疫力较低，易发生贫血[10]。对该病患者长时间进行化疗会减少其体内T 淋巴细胞亚群的水平[11]。临床上常通过检测结直肠癌肝转移患者血清T 淋巴细胞亚群的水平来评估其预后。本次研究的结果显示，治疗后，研究组患者血清CD4+、CD8+的水平及CD4+/CD8+均高于对照组患者，P＜0.05。这说明，对不可进行病灶切除术的结直肠癌肝转移患者实施肝动脉持续灌注化疗可提高其免疫力。VEGF 在内皮细胞繁殖和癌症病灶血管形成中发挥着重要的作用[12]。MMP9 是分子量最大的基质金属蛋白酶，能促使癌细胞向周围扩散，强化癌细胞的转移和侵袭能力[13]。本次研究的结果显示，治疗后，研究组患者血清VEGF 及MMP9的水平均低于对照组患者，P＜0.05。这与徐燕等[14]研究的结果相一致。这是因为，对不可进行病灶切除手术的结直肠癌肝转移患者实施肝动脉持续灌注化疗可抑制其癌细胞DNA 的合成，提高其血管内皮细胞的亲和力[15]。

本次研究的结果证实，对不可进行病灶切除术的结直肠癌肝转移患者实施肝动脉持续灌注化疗可降低其血清肿瘤标志物、VEGF 及MMP9 的水平，提高其免疫力，且安全性较高。